不同频率电针作用对中枢神经系统疾病诊治的效应机制研究

石涛利 路志红 熊利泽

(第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科，陕西 西安 710032)

·综述·

*通讯作者：熊利泽，教授、主任医师，E-mail: mzkxlz@126.com

不同频率电针作用对中枢神经系统疾病诊治的效应机制研究

石涛利 路志红 熊利泽*

(第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科，陕西 西安 710032)

电针; 频率; 中枢神经系统疾病; 神经递质; 脑区

针灸是祖国医学的重要组成部分，是中华民族的瑰宝，随着国内外大量临床和基础研究的推广与深入，WHO和NIH肯定了针灸的有效性与安全性。电针是针灸技术中操作较简便、易于标准化的一种。不同的电针刺激参数所包含的刺激因素对机体某些功能的效应以及其机制可能有所不同。本文对不同频率电针对中枢神经系统疾病(central nervous system, CNS)的效应差异及其中枢机制做一综述，以期为电针的临床应用和深入研究提供参考。

一、不同频率电针对CNS疾病产生不同治疗效果

电针对CNS疾病的效应主要集中于镇痛、脑保护、神经功能康复等方面。临床已有大量研究表明2 Hz镇痛效果优于100 Hz，电针治疗慢性神经源性痛，低频(2 Hz)电针的镇痛效果优于高频(100 Hz)，2 Hz起效早且持续时间长[1]。对于慢性疼痛大部分学者主张运用低频电针治疗，而高频电针更擅长于急性疼痛的止痛，手术前给予电针，高频(100 Hz)术后镇痛的效果优于低频(2 Hz)。

电针频率是脑保护中重要的刺激参数。电针重复刺激大鼠百会穴可以诱导脑缺血耐受，不同频率电针诱导脑缺血耐受的程度不同，2～100 Hz各频率间有极显著的差异。疏波2 Hz、密波15～30 Hz的疏密波电针刺激所诱导的脑缺血耐受效应最好，而100 Hz的频率刺激则无此种作用。因此，低频诱导脑缺血耐受更有效[2]。但在CNS损伤时，高频可能更有利于神经功能的恢复。与2 Hz和50 Hz电针相比，100 Hz针刺频率对于降低丙二醛含量和提高超氧化物歧化酶活性效果最好，从而降低自由基的损害，保护神经细胞，对损伤脊髓的修复有积极的治疗作用。

电针的不同频率对脑电活动和睡眠状态产生不同效应，10 Hz电针刺激风池穴可以成功抑制匹鲁卡品诱发的癫痫样脑电波并且拮抗其引发的非快动眼睡眠减少[3]，而100 Hz电针恶化癫痫和它引起的睡眠破坏[4-5]。此外，在抗抑郁和改善阿片渴求方面，2 Hz优于100 Hz，而对于治疗阿片依赖的精神症状，100 Hz优于2 Hz。因此对于药物滥用，高频电针可以减轻戒断症状，低频更能减轻精神依赖[6]。

血流动力学的调节也是CNS疾病相关的重要议题，而电针对血流动力学的调节取决于机体状态和电针频率。低频电针更适合治疗高血压，40或100 Hz电针几乎不能抑制血压升高[7]。相反，高频电针缓解低血压的作用更明显，与2 Hz、10 Hz、20 Hz相比，40 Hz维持血压的效应最强、低血压发生率最低[8]。

在CNS疾病的康复方面，一些已知电针效应也与频率有关。在脑卒中患者运动功能障碍的治疗中，与120 Hz相比，2 Hz组能更显著地改善运动诱发电位(MEPs)的潜伏期、中枢运动传导时间和振幅，表明低频穴位电刺激激活中枢运动传导系统优于高频，更有助于脑卒中后运动恢复[9]。在改善胃肠功能方面，低频优于高频[10]，可能有助于有胃肠功能障碍的CNS疾病者的康复。此外，肌肉组织的氧动力学可以被20 Hz电针显著改善，组织氧合指数和标准化组织血红蛋白指数在针刺后升高，而低频(1 Hz)组基本无影响[11]。因此，针刺治疗肌肉疲劳和肌肉痛时选择20 Hz更合适。

二、不同频率电针效应的中枢机制

1.CNS递质及通路调节的差异：特定频率的外周电刺激可以引发CNS神经递质和神经肽的释放。低频电针可以增加多种阿片肽的释放，包括脑啡呔，β-内啡肽和内啡肽，作用于中枢μ和δ受体，而高频刺激增加强啡肽的释放，并作用于脊髓κ-受体[12]。此外， 2 Hz电刺激在脊髓背角产生了“长时程抑制”减轻了痛敏和超敏，而100 Hz电针可能产生“长时程增强”作用，不利于镇痛。非阿片机制在不同频率电针镇痛效应中也发挥重要的作用，2 Hz产生的镇痛效应强度依赖于去甲肾上腺素和毒蕈碱机制，而其效应的持续时间同时取决于去甲肾上腺素能和5-羟色胺能机制，并受到脊髓GABA能神经元的调制[13]。相比之下，100 Hz的镇痛强度与脊髓毒蕈碱和GABAB机制有关，有效期则取决于5-羟色胺、毒蕈碱、阿片和GABAA的作用。

研究发现肾上腺切除术可以显著消除高频电针产生的抗炎作用，但不影响低频电针的效应，用皮质酮受体拮抗剂RU-486预处理对高低频率电针作用都无影响，另一方面，6-羟多巴胺(外周交感神经末梢的神经毒素)可以选择性地阻断高频电针的抗炎效应，α受体拮抗剂可以完全消除高频和低频的抗炎作用，以上结果表明低频电针对炎症反应的抑制作用是由交感节后神经元介导的，而高频电针的这一作用由交感-肾上腺髓质轴介导，且二者的作用都与肾上腺皮质不相关[14]。

2.自主神经系统的激活差异：电针对自主神经功能有一定影响。Zhou等[15]观察了电针刺激大鼠内关和间使穴对延髓头端腹外侧区(rVLM)节前交感神经元活动的影响，结果表明低频(2 Hz)电针能兴奋Aδ和C类躯体传入纤维，较长时间地抑制胃扩张引起的交感神经兴奋反射。并且rVLM对2 Hz的躯体传入神经刺激反应最强，随着刺激频率的增加(10～100 Hz)其反应逐渐减弱。这可能与不同频率电刺激兴奋躯体传入神经中不同类型的纤维和兴奋向中枢投递的部位和递质不同有关。不同频率电针的降压效应差异也与此有关，低频(1～5 Hz)主要激活Aδ纤维，产生降压反应，相反，高频(40 Hz)电针刺激可能激活无髓鞘C纤维，产生升压反应[8]。此外低频(2～4 Hz)电刺激抑制心血管交感反应，也是可能的降压机制[16]。Lee等[17]通过心率变异性比较了高频和低频电针对自主神经系统的影响，发现与低频电针比较，高频电针受试者的自主神经活性更高，但两组对交感迷走平衡均未见明显影响。

3.CNS作用部位的差异：CNS对不同频率的电针刺激有不同的反应。采用功能性磁共振成像(fMRI)观察到2 Hz和100 Hz穴位电刺激可激活不同脑区[18]，其中低频选择性地激活腹侧丘脑、底丘脑和内嗅叶，还有运动相关区域(包括对侧的初级躯体运动区和双侧运动辅助区)；而高频则在相应的躯体感觉区都有激活，但运动相关脑区少有激活，在部分边缘系统甚至有强的抑制信号，如双侧杏仁、扣带回膝部、伏核、双侧前额叶内侧等脑区。在联络皮层，不同频率电针也有不同的激活模式，在前额叶，双侧的额下回眶部和额中回在低频电刺激下都有较大范围的激活，而相应区域在高频刺激下的激活则很小或没有。前额叶在痛觉的调制中一向被认为与疼痛反应动作的计划性、优先性等有关，电刺激在这一区域的激活可能是低频镇痛效果较好的原因之一。灌注功能磁共振观察发现，2 Hz穴位电刺激与默认模式网络(DMN)密切相关，100 Hz与腹侧纹状体和背侧前扣带回皮质有关[19]。Napadow等[20]还发现2 Hz比100 Hz更易激活脑干。

电针刺激后不同脑区基因表达的变化结果也与此相一致。下丘脑弓状核是介导低频电针镇痛的关键部位，高频电针镇痛主要由脑桥的臂旁核介导。2 Hz电针主要引起下丘脑的Fos蛋白表达，而100Hz电针主要引起脑干的Fos表达，其区别以弓状核和臂旁核更为典型。而且2Hz电针引起差异表达的基因明显多于100 HZ电针(154vs66基因/表达序列标签)，对弓状核区基因表达的调控强于100 Hz，特别是与神经发生有关的基因[21]。不同频率电针对CNS另外一些基因表达也有不同影响[22]，和神经功能密切相关的基因在脊髓背角(DH)和中脑导水管周围灰质(PAG)主要被2 Hz电针调节，而100 Hz特异调节差异表达的基因与应激和免疫调节相关。

三、总结与展望

综上所述，电针在CNS疾病的治疗中发挥着有益效应，而大量研究证明频率是影响电针效应的重要因素，其神经体液机制也不尽相同。频率虽是影响电针疗效的一个重要参数，却也不是唯一参数，但目前的临床和实验研究多集中于单一参数对疗效的影响，因此，未来可能需要各种电针参数(频率、强度、波形、时间等)相互组合的大量交叉试验来确定CNS疾病治疗的标准。此外把化学递质、神经纤维、CNS等联系起来，有望阐明不同频率电针的机制，为临床实践中电针频率的选择提供科学依据。

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Metabotropic glutamate receptors as a new therapeutic target for malignant gliomas

PereiraMS1,KlamtF2,ThoméCC1,WormPV3 4,deOliveiraDL1

1DepartmentofBiochemistry,LaboratoryofCellularNeurochemistry,InstitutodeCiênciasBásicasdaSaúde,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,PortoAlegreRS,Brazil;2DepartmentofBiochemistry,LaboratoryofCellularBiochemistry,InstitutodeCiênciasBásicasdaSaúde,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,PortoAlegreRS,Brazil;3DepartmentofNeurosurgery,CristoRedentorHospital-GHC-PortoAlegreRS,Brazil;4DepartmentofNeurosurgery,SoJoséHospital,ComplexoHospitalarSantaCasa,PortoAlegreRS,Brazil

ObjectiveMetabotropic glutamate receptors (mGluR) are predominantly involved in maintenance of cellular homeostasis of central nervous system. However, evidences have suggested other roles of mGluR in human tumors. Aberrant mGluR signaling has been shown to participate in transformation and maintenance of various cancer types, including malignant brain tumors. This review intends to summarize recent findings regarding the involvement of mGluR-mediated intracellular signaling pathways in progression, aggressiveness, and recurrence of malignant gliomas, mainly glioblastomas (GBM), highlighting the potential therapeutic applications of mGluR ligands. In addition to the growing number of studies reporting mGluR gene or protein expression in glioma samples (resections, lineages, and primary cultures), pharmacological blockade in vitro of mGluR1 and mGluR3 by selective ligands has been shown to be anti-proliferative and anti-migratory, decreasing activation of MAPK and PI3K pathways. In addition, mGluR3 antagonists promoted astroglial differentiation of GBM cells and also enabled cytotoxic action of temozolomide (TMZ). mGluR3-dependent TMZ toxicity was supported by increasing levels of MGMT transcripts through an intracellular signaling pathway that sequentially involves PI3K and NF-κB. Further, continuous pharmacological blockade of mGluR1 and mGluR3 have been shown to reduced growth of GBM tumor in two independent in vivo xenograft models. In parallel, low levels of mGluR3 mRNA in GBM resections may be a predictor for long survival rate of patients. Since several Phase I, II and III clinical trials are being performed using group I and II mGluR modulators, there is a strong scientifically-based rationale for testing mGluR antagonists as an adjuvant therapy for malignant brain tumors.

1671-2897(2017)16-092-03

国家973项目资助项目(2014CB543200)

石涛利，硕士研究生，E-mail: 87322515@qq.com

R 246.2; R 322.81

A

2016-12-15；

2017-01-16)

10.18632/oncotarget.15299. [Epub ahead of print]