低频重复经颅磁刺激联合咪氮平治疗广泛性焦虑障碍的临床对照研究

伍晓凡，刘立志，梁学军

临床医学

低频重复经颅磁刺激联合咪氮平治疗广泛性焦虑障碍的临床对照研究

伍晓凡，刘立志，梁学军＊

目的 评价低频重复经颅磁刺激（rTMS）联合咪氮平片对广泛性焦虑障碍的临床疗效和安全性。方法

低频重复经颅磁刺激；咪氮平片；广泛性焦虑障碍；临床疗效

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种非侵入性的治疗技术，它通过绝缘线圈产生一定强度的磁场电流，诱发大脑局部神经元去极化，从而抑制或者增强大脑神经元细胞的结构和功能，目前已应用于精神和神经疾病的治疗，尤其是抑郁症的治疗已获得美国FDA批准［1，2］。精神药理学研究发现，抑郁症和广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder，GAD）在神经生化方面具有一定的同源性，且抑郁障碍的一些治疗方法对于GAD也有一定疗效［3］。基于前面所述，笔者应用低频rTMS联合咪氮平治疗GAD患者，探讨rTMS对GAD的增效作用，收到了显著的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象来自于2013年6月—2015年12月笔者所在医院心理科住院患者。入组标准：符合国际精神疾病分类第10版（ICD－10）中广泛性焦虑障碍的诊断标准；汉密尔顿焦虑量表（HAMA）≥14分。排除伴有严重躯体疾病、酒精药物依赖病史、癫痫、妊娠及哺乳期妇女、严重自杀倾向或不合作者。进行1周的药物清洗期。调查本着自愿原则，并签订知情同意书，并且研究经91医院伦理委员会批准。

入组患者情况：研究组36例，男16例，女20例；年龄21～68岁，平均（38.6±7.3）岁；受教育年限7～16年，平均（12.5±4.2）年；病程3个月至12年，平均（7.1±4.2）年。对照组28例，男13例，女15例；年龄20～66岁，平均（38.1±6.8）岁；受教育年限8～18年，平均（13.1±4.6）年；病程4个月至11年，平均（7.8±3.1）年。两组患者在病程、性别、年龄受教育差异无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法 研究人员由心理科2名主治医师和神经生理实验室2名工作人员组成，测评前，研究人员均经过两周的系统培训。

1.2.1 药物治疗 两组均服用咪氮平片，华裕（无锡）制药有限公司，30 mg/粒，国药准字H2004165。初始剂量15 mg/d，最高剂量45 mg/d。

1.2.2 rTMS治疗 研究组：rTMS真刺激+咪氮平片治疗。rTMS治疗：使用丹麦生产的Magpro经颅磁刺激仪，使用MF－125圆形磁头，利用“8”字线圈精确固定，治疗部位为左侧前额叶，设定治疗参数为频率1 Hz，强度为患者静息运动阈值的80%，每200 ms给1次刺激，每天治疗脉冲总数为2400，干预1次/d，约20 min，5次/w，共干预6 w，30次。

对照组：rTMS真刺激+咪氮平片治疗。对照组治疗时将刺激线圈平面放置与头皮呈90°角，线圈边缘与头部相切，产生无效的刺激，其他刺激参数，如刺激频率、强度、刺激串数、治疗次数、线圈放置部位均与研究组一致，研究者与操作者知道分组情况，但患者和评定者均不知晓。

1.2.3 疗效评定 采用HAMA、临床疗效评定量表（CGI）、治疗中出现的症状量表（TESS）评定疗效及不良反应，于治疗前及治疗第2、4、6周末各评定一次。同时进行血常规、肝肾功能和心电图等检查。疗效评定：以HAMA减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，＜25%为无效，显效率=痊愈+显著进步。

1.2.4 不良反应及处理 治疗过程中如果患者出现头痛或烦躁、恶心等不良反应，给予临时对症处理；如果上述不良反应持续存在不能够缓解，甚至发生了较为严重的不良反应，如癫痫发作，则终止研究。如出现睡眠障碍、焦虑不安等症状，可给予小剂量的阿普唑仑片或氯硝西泮片对症处理。

1.3 统计学分析 应用SPSS12.0软件进行数据处理，计数资料之间选用χ2检验，计量资料之间选用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义，双侧检验。

2 结果

2.1 两组治疗后疗效比较 研究组：治疗6周后痊愈16例，显著进步15例，进步4例，无效1例，显效率86.1%；对照组：痊愈8例，显著进步10例，进步9例，无效1例，显效率64.3%。两组疗效比较存在显著性差异（χ2=4.182，P=0.048）。

2.2 两组治疗前后HAMA评分 治疗前，两组HAMA总分无显著性差异 （P＞0.05）；2周末，两组HAMA总分均较治疗前明显降低（P＜0.05或0.01），但两组之间无显著性差异；4周末、6周末两组之间存在显著性差异（P＜0.01）。结果见表1。

表1 两组治疗前后HAMA评分比较±s）

表1 两组治疗前后HAMA评分比较±s）

注：组内比较＊P＜0.05，#P＜0.01；组间比较△P＜0.01。

组别 n 治疗前 2周末 4周末 6周末研究组 36 28.13±5.96 21.86±4.37#10.71±3.18# 4.12±2.16#对照组 28 26.88±5.45 23.44±4.86＊13.97±3.84#△7.89±2.85#△

2.3 两组治疗前后CGI评分 调查显示，治疗前，两组CGI评分无显著性差异（P＞0.05）；2周末，两组CGI评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），但两组之间无显著性差异 （P＞0.05）；4周末、6周末两组之间存在非常显著性差异（P＜0.01）。结果见表2。

表2 两组治疗前后CGI评分（±s）

表2 两组治疗前后CGI评分（±s）

注：组内比较#P＜0.01；组间比较△P＜0.01。

组别 n 治疗前 2周末 4周末 6周末研究组 36 6.74±0.68 5.45±0.49# 4.37±0.41# 3.25±0.34#对照组 28 6.52±0.61 5.70±0.54# 4.78±0.48#△ 4.16±0.39#△

2.4 不良反应评定 6周末，TESS评分提示，研究组出现恶心3例，口干4例，食欲下降2例，出汗1例，头晕2例，手动1例，乏力1例，总频次14；对照组出现恶心4例，口干2例，便秘1例，食欲下降2例，头晕1例，手动1例，心电图改变1例，总频次12；两组间比较无显著性差异（χ2=0.103，P=0.749）。两组均无癫痫等严重不良反应，且不良反应均于治疗2周内出现，调整药物服用时间（餐时服用）或改变rTMS刺激强度，随着治疗时间的延长而逐渐减轻或消失。

3 讨论

广泛性焦虑障碍（GAD）是一种生物学基础上的高唤醒状态，以缺乏明确对象的紧张不安为主要表现，患者感到痛苦却无法摆脱［4］。GAD患者存在去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）神经递质功能失调，目前治疗方面主要以抗焦虑和抗抑郁药物为主，但长期应用药物不良反应较多，患者的依从性差，因此，临床上迫切需要需寻求一种起效迅速，不良反应小，远期疗效显著的辅助治疗手段［5］。TMS是一种新型的神经电生理技术，通过电流产生的磁场作用于大脑皮质的特定部位，产生神经电活动改变［6］。咪氮平是一种新型抗抑郁药，属于哌嗪-氮类化合物，可以增强中枢NE和5-HT活性，是强效的5-HT2、5-HT3及H1受体拮抗药，因此具有抗抑郁、抗焦虑及改善睡眠的作用，但起效通常需要2～3周，严重影响患者的依从性［7］。

研究发现，前额叶背外侧区（DLPFC）是最重要的情感调节区，左侧DLPFC与正性情绪产生和调节有关，而右侧DLPFC与负性情绪产生和调节有关，在焦虑状态时，个体的左侧DLPFC功能减弱，右侧DLPFC功能异常增强［8］。该研究rTMS参数的选择上，选用低频（1 Hz），强度为（80%MT），每次刺激（200 ms），每天治疗脉冲总数（2400个），治疗时间6周。结果提示，相比于单独使用咪氮平治疗，rTMS真刺激联合咪氮平治疗起效更快，临床效果更好，尤其是远期疗效更加显著。TESS提示，两组间不良反应比较无显著性差异 （χ2=0.103，P= 0.749），两组均无癫痫等严重不良反应，且不良反应均于治疗2周内出现，调整药物服用时间（餐时服用）或改变rTMS刺激强度，随着治疗时间的延长而逐渐减轻或消失。另外，研究结果还发现，HAMA和CGI评分两者之间具有明显一致性，两组患者HAMA和CGI评分在2周末均已明显起效；4周末、6周末两组之间存在显著性差异，且该研究结果可靠性和可重复性高。

综上所述，重复经颅磁刺激作为辅助手段用于GAD的治疗安全有效，远期疗效显著，值得临床推广。不足之处在于，目前国内外对于rTMS的研究多集中于抑郁症和精神分裂症，而对于GAD的研究较少，因此该研究对于rTMS刺激频率、强度、治疗次数及线圈放置部位等的选择缺乏依据可循，有待做进一步的重复研究。另外，该研究样本量较小，观察时间较短，仅6周，没有将远期复发率纳入调查项目，可能结果方面存在一定局限性，有待进一步进行大样本和多中心研究。

［1］吴 迪，李 锐，何珊珊，等.低频重复经颅磁刺激联合文拉法辛治疗广泛性焦虑障碍的早期疗效［J］.精神医学杂志，2015，28（5）：351-353.

［2］朱毅平，郭 萍，金学敏，等.重复经颅磁刺激联合帕罗西汀治疗抑郁和焦虑共病的疗效观察［J］.中华物理医学与康复杂志，2014，36（11）：885-887.

［3］Jhanwar VG，Bishnoi RJ，Jhanwar MR.Utility of repetitive transcranial stimulation as an augmenting treatment method in treatment-resistant depression［J］.Indian Psychol Med，2011，33（2）：92-96.

［4］房 萌，任艳萍，刘 辉，等.重复经颅磁刺激联合帕罗西汀治疗重性抑郁障碍［J］.首都医科大学学报，2014，35（2）：194-199.

［5］郭 力，蔡 敏，刘高华，等.度罗西汀合并重复经颅磁刺激治疗广泛性焦虑障碍的对照研究［J］.临床精神医学杂志，2015，25（3）：176-178.

［6］梁 静，范 勇，曾波涛，等.低频重复经颅磁刺激对抑郁症首发发病患者事件相关电位P300的影响［J］.临床精神医学杂志，2015，25（4）：261-262.

［7］欧秋明，邓思灵.咪氮平联合草酸艾司西酞普兰片治疗抑郁症的临床疗效及安全性评价［J］.中国临床药理学杂志，2017，31（13）：1252-1254.

［8］Rickels K，Etemad B，Rynn MA，et al.Remission of generalized anxiety disorder after 6 months of open-label treatment with venlafaxine XR［J］.Psychother Psychosom，2013，82（6）：363-371.

［2016－06－10收稿，2016－07－11修回］ ［本文编辑：吴 蓉］

医学论文英文摘要常见错误分析

1.拼写错误。主要是作者粗心大意所造成，主要表现为错漏字母。如abnomality应为abnormality；regluate应为regulate。另外，有些单词容易拼错，书写时要特别注意，如：fluorescent（荧光的）误写成flourescent；consensus（一致）误写成concensus。

拼写错误与写作者的英语词汇能力有一定的关系，但只要严肃认真，拼写错误是可以避免的。

2.单复数误用。（1）抽象名词不应加s：intakes应为intake（摄入量）。（2）作定语的名词不应加s：6-years survival应为6-year survival（6年生存率）。（3）不熟悉拉丁词和某些动源性名词的复数变化：如bacterium（细菌）的复数为 bacteria；phenomenon （现象）的复数为phenomena；diagnosis（诊断）和analysis（分析）的复数应分别为diagnoses和analyses；data本身是复数，不熟悉者会在它后面加s。（4）有些词单复数表示的含义不同：有些词单复数表示的含义完全不同，要牢记其含义以免误用，造成误解。例如damage表示“损伤”，damages表示赔偿金（法律用语）。

3.用汉英词典逐词翻译中文名词，而不是参考国际通用译名和医学英语专业词典的译法。有些作者在写作英文摘要时，用汉英词典逐词翻译中文名词，而不是参考国际通用译名和医学英语专业词典的译法。例如：“病灶”正确的译法是lesions，而不是ill kitchen；“解剖部位”正确的译法是region，而不是district，“心脏杂音”译成murmur，而不是译为district；“膏药”的译法是dog—skin plaster，而不是medical cream；此外，有一些词汇直接使用汉语拼音，如“脾虚”国际通用译成pixu等。

4.主谓语不一致的错误。通常情况下，每写完一个句子，首先要检查句子的主要成份，主语和谓语是否完整、主谓关系是否一致。例如，mumps（腮腺炎）、caries（龋齿）、arthritics（关节炎）、diabetes（糖尿病）、rickets（软骨病）、measles（麻疹）、shingles（带状疱疹）、hysterics（癔病）等在形式上像是复数，实际上这些词都是单数名词，用它们作主语时，要注意主谓语一致。

5.误用阿拉伯数字作首词。根据国际通行的数字使用方法，一位数字拼写出英语单词（如不用2 patients，要用two patients）；两位以上的数字可直接用阿拉伯数字，如“14 trials“。如数字后有计量单位，则使用数字，如2 ml或14 ml。当然，如果以数字作为一个句子的首字母，则应拼写出英语单词。需要注意的是，如果在提及多个数字的，既有一位数，又有多位数，则应都写成阿拉伯数字，如：During the observation period，2 patients with heart diseases，14 patients with liver diseases，and 20 patients with kidney diseases were enrolled.

6.美式拼写与英式拼写混用。英文摘要中美、英拼写法混用，有时用realize、program、color，有时用realise、programme、colour，造成语体风格不一致。在此情况下，可根据所投期刊已发表文献所使用的语种选择一种，且不得在行文中随意更换。

7.时态错误。也是英文摘要写作中常见的一种错误，该用过去时误用现在时，而该用现在时却误用过去时。一般来说，论著摘要的时态可简单归纳如下：“目的”部分，以“To”字开头的动词不定式短语；“方法”部分，一般过去时；“结果”部分，一般过去时；“结论”部分，一般现在时。

8.语态错误。医学论文主要是说明事实经过，至于那件事是谁做的，无须一一证明，因此，英文摘要中谓语动词很多使用被动语态。但是，有时被动语态可使句子语义模糊、结构笨拙、呆板。具体使用何种语态，不可一概而论，可在具体行文中灵活掌握。

9.缩略语使用不当。某些众所周知的缩略语可以直接使用，一般的缩略语首次出现应予定义。有些作者在中文摘要（通常出现在英文摘要之前）中对缩略语进行定义了后，在英文摘要中直接使用，这是不正确的，因为英文摘要常常会独立于中文摘要被收录，读者未必有机会看到中文摘要。因此，在英文摘要中需要对首次出现的缩略语进行重新定义，正文同样如此。此外，有些作者在定义缩略语后，又重新使用完整的词组，这也是不正确的。另外，don’t、can’t和they’ll等属于口语表达用词，不是缩略语，切忌在医学论文中出现。

摘自《医学文献检索与论文写作》

Clinical comparative study of generalized anxiety disorder treated with low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with mirtazapine

WU Xiao－fan，LIU Li－zhi，LIANG Xue－jun.
Mental Diseases Prevention and Treatment Research Institute，NO.91 Central Hospital of PLA，Jiaozuo，Henan 454003，China

Objective To evaluate clinical efficacy and safety of low－frequency repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）combined with mirtazapine tablets in the treatment of generalized anxiety disorder.MethodsThe 64 patients who met the diagnosis of generalized anxiety disorder（GAD）were divided into study group（rTMS real exciting joint mirtazapine tablets，36 cases）and control group（rTMS sham stimulation and mirtazapine tablets，28 cases），and above treatment lasted six weeks.Before treatment and at the end of 2，4，6 weeks after treatment clinical efficacy and adverse reactions were evaluated with HAMA，CGI and TESS scale.ResultsHAMA and CGI scores at the end of two week study group and control group all had significant onset（P＜0.05 or 0.01），but there was no significant difference between the two groups（P＞0.05）.At the end of 4，6 weeks，there was significant difference between two groups（P＜0.01）.At the end of 6 weeks，the effective rate of study group was 86.1%，which was significantly higher than control group（64.3%）（χ2=4.182，P=0.048）.Both group's main nausea，xerostomia，dizziness，had movement and ECG changes，but there were no significant difference（χ2=0.103，P=0.749）.Conclusion Repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）treatment is possible to shorten onset time to generalized anxiety disorder，to improve patient's compliance，has significant long－term effect，and no significant adverse reaction，which is worthy of clinical application.

rTMS；Mirtazapine tablets；Clinical efficacy；Generalized anxiety disorder

10.14172/j.issn1671－4008.2016.12.004

454003河南焦作，解放军91医院全军精神疾病防治研究所（伍晓凡，刘立志，梁学军）

梁学军，Email：liangxuejun750927＠163.com

R743.3

A

将64例符合广泛性焦虑障碍诊断的患者（GAD）随机分为研究组（rTMS真刺激联合咪氮平片，36例）和对照组（rTMS假刺激联合咪氮平片，28例），两组疗程均为6周。在治疗前及治疗后2、4、6周末予HAMA、CGI、TESS量表评定临床疗效和不良反应。结果 研究组和对照组HAMA和CGI评分在2周末均已明显起效（P＜0.05或0.01），但两组之间无显著性差异 （P＞0.05）；4周末、6周末两组之间存在非常显著性差异 （P＜0.01）；6周末，研究组有效率86.1%明显高于对照组（64.3%）（χ2=4.182，P=0.048）；两组不良反应主要为恶心、口干、头晕、手动和心电图改变，但无显著性差异（χ2=0.103，P=0.749）。结论 重复经颅磁刺激（rTMS）辅助治疗广泛性焦虑障碍能够缩短起效时间，提高患者的依从性，远期疗效显著，同时无明显不良反应，值得临床推广应用。