双倍剂量氯吡格雷治疗PCI术后氯吡格雷抵抗患者的疗效观察

刘纯丽，王 彬，王怀希

双倍剂量氯吡格雷治疗PCI术后氯吡格雷抵抗患者的疗效观察

刘纯丽，王 彬，王怀希

目的 探讨双倍剂量氯吡格雷治疗冠状动脉介入(PCI)术后氯吡格雷抵抗患者的临床疗效。方法 选取2014年1月至2016年1月在我院行PCI治疗的氯吡格雷抵抗患者120例，按所使用氯吡格雷剂量分为对照组和试验组，对照组仅给予常规剂量氯吡格雷，试验组给予双倍剂量。比较两组不同时点血小板聚集率(PAR)、术后1个月不良心血管事件发生率和出血事件发生率。结果 随访结果显示，术后1、3、6个月试验组PAR均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。术后1个月，试验组、对照组的不良心血管事件发生率为11.7%、28.3%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未见明显出血事件，试验组、对照组患者分别有4例、3例出现牙龈出血，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 双倍剂量氯吡格雷可有效抑制血小板聚集，减少血栓形成及临床缺血事件发生，且不会明显增加出血风险。

经皮冠状动脉介入术；氯吡格雷抵抗；血小板聚集；双倍剂量

0 引言

血小板在急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)的发病机制中具有重要作用，随着疾病进展，血小板可因被激活而发生变形、黏附和聚集反应，进而与纤维蛋白原结合引发动脉血栓。因此，抗血小板治疗是急性冠脉综合征治疗中的重要环节之一[1]。氯吡格雷为噻吩吡啶衍生物，是一种新型的抗血小板药物，其与阿司匹林联合抗血小板治疗已成为冠状动脉介入术(Percutaneous coronary intervention，PCI)和急性冠脉综合征患者的标准治疗方案，可明显降低心血管事件的发生率[2]，减少心源性死亡，降低脑卒中、心肌梗死的发病率。目前大量研究证实，应用氯吡格雷患者的治疗反应存在较为明显的个体差异现象，部分人群对其反应较差，而部分人群反应敏感，其中反应较差者被认为存在氯吡格雷抵抗，此类人群心血管事件复发的风险较高，且严重影响其预后[3]。有研究指出，增加氯吡格雷负荷剂量或维持其剂量可减轻氯吡格雷抵抗，改善预后[4]。本研究就双倍剂量氯吡格雷治疗冠状动脉介入术后氯吡格雷抵抗患者的临床疗效进行了探讨，以期为临床治疗和应对氯吡格雷抵抗提供循证医学证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于2014年1月至2016年1月在我院行PCI治疗的氯吡格雷抵抗患者120例，男72例，女48例，年龄35～70岁，平均(51.4±8.6)岁。纳入标准：①经确诊为急性冠脉综合征；②成功行PCI术；③入院后立即口服氯吡格雷，24 h后抽血测定其血小板抑制率<30%；④均首次服用氯吡格雷或曾服用但已停药7 d以上。排除标准：①各种出血性疾病、血液病或有出血倾向；②对氯吡格雷或阿司匹林过敏；③存在严重肝肾功能障碍；④行PCI术前肌钙蛋白阳性者；⑤凝血酶原时间超出正常115倍。按所使用氯吡格雷剂量分为对照组和试验组，对照组仅给予常规剂量氯吡格雷，试验组给予双倍剂量氯吡格雷。两组临床特征(性别、年龄、体重指数、吸烟率、高血压、糖尿病、高脂血症、ST段抬高型心梗、非ST段抬高型心梗和陈旧性心梗所占比例)、介入治疗情况(置入支架数、支架长度、支架直径)等资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 治疗方法 入院后两组患者均接受相关辅助检查，术前均口服氯吡格雷(赛诺菲杭州制药有限公司，国药准字H20056410，规格：75 mg)300 mg负荷剂量、阿司匹林(神威药业集团有限公司，国药准字H13023716，规格：25 mg) 300 mg，术后常规口服阿司匹林100 mg，第1～3天口服氯吡格雷75 mg/d。术后第4天，试验组给予双倍剂量氯吡格雷(150 mg/d)，对照组不变，两组二级预防用药无差异，持续治疗1年。严格按照《经皮冠状动脉介入治疗指南》进行手术操作。

1.3 观察指标

1.3.1 血小板聚集率 术后所有患者均随访6个月以上。术后1、3、6个月门诊抽取空腹静脉血检测血小板聚集率，均采用全血电阻抗法，使用美国GHRONOLOG生产的全血电阻抗法血小板聚集仪及二酸磷腺苷试剂(终浓度为10 μmol/L)，采集血液标本后1 h内送检。具体检测方法：首先将血小板聚集仪、反应杯、磁棒温育(37 ℃) 10 min，加入0.5 mL生理盐水和0.5 mL抗凝全血温育(37 ℃) 5 min，镍芯搅拌后插入铂丝电极，调零定标，调整好基线后加入10 μmol/L二酸磷腺苷试剂，最后仪器根据电极之间电流及电阻的变化，自动描绘聚集，曲线并记录最大聚集率，正常参考范围为6～24 Ω。

1.3.2 不良心血管事件 于术后1个月统计两组患者不良心血管事件(SAT、TVR、再梗死、心源性死亡)发生率。

1.3.3 出血事件 出血程度判断标准[5]：轻度出血：患者有明显出血征象，其血红蛋白(Hb)下降不足30 g/L；中度出血：Hb下降≥30 g/L，但≤50 g/L；重度出血：Hb下降50 g/L以上或有颅内出血。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件对数据进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后不同时点PAR 随访结果显示，术后1、3、6个月试验组PAR低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组术后不同时点PAR比较(%)

2.2 术后不良心血管事件发生率 术后1个月,试验组发生亚急性支架内血栓形成(SAT) 2例，靶血管重建(TVR) 3例，再梗死2例，无心源性死亡病例，不良心血管事件发生率为11.7% (7/60)；对照组发生SAT 3例，TVR 6例，再梗死6例，心源性死亡2例，主要不良心血管事件发生率为28.3% (17/60)。试验组术后不良心血管事件发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 出血事件发生率 两组均未见明显出血事件，试验组患者牙龈出血4例，对照组3例，两组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗是PCI患者的常规治疗方案，但有报道采用该方法治疗支架内血栓的形成率仍高达2%[6]。血栓弹力图(Thromboela-stogram，TEG)可全过程动态监测血液中的凝血、纤溶、血小板聚集等变化情况，在抗栓治疗、评估血小板活性和抗血小板聚集效果方面具有重要的应用价值。本文所纳入研究的对象均为采用TEG方法测定血小板抑制率所筛选出来的氯吡格雷抵抗患者。目前，氯吡格雷抵抗尚无明确定义，多项研究证实，患者对该药的治疗反应存在个体差异，其中对氯吡格雷反应较差者提出了氯吡格雷抵抗的概念。也有研究在表述上存在差异，将氯吡格雷抵抗描述为经采用该药物治疗后仍有血栓形成等不良心血管事件发生或血小板对其低反应或无反应(血小板活性未受到抑制)[7]。目前，PCI术后氯吡格雷抵抗与临床心血管不良事件的相关性已被人们广泛认可，因此，有必要对出现氯吡格雷抵抗的机制进行深入研究，并针对高危患者采取有效治疗措施，以降低不良事件发生率。

75 mg/d是氯吡格雷临床常规维持剂量，但在临床应用中发现，治疗反应性不佳可导致部分患者发生血栓事件，因此，认为该指导剂量可能并不适用于糖尿病、急性冠脉综合征等高危患者[8]。近年来多项研究证实，如能采取措施改善氯吡格雷抵抗，则有助于减少术后心血管不良事件发生，认为氯吡格雷虽具有良好的抗血小板作用，但该作用具有剂量依赖性，即给予高负荷剂量可在短时间内增强其抗血小板活性作用[9]。本研究结果显示，治疗后试验组术后1、3、6个月PAR均明显低于对照组，表明双倍剂量氯吡格雷能更好地抑制血小板聚集，减少血栓形成，究其原因可能与其抗血小板作用存在剂量依赖性有关，给予双倍剂量能有效提高血药浓度，增强抗血小板活性作用，进而减少氯吡格雷抵抗，降低术后心血管不良事件发生率。本研究经随访发现，试验组术后1个月无心源性病死病例，且不良心血管事件发生率仅为11.7%，明显低于对照组，提示给予双倍剂量氯吡格雷治疗PCI术后氯吡格雷抵抗，能降低不良心血管事件发生率，与报道相符[1]。此外，氯吡格雷为新型抗血小板药物，采取其治疗可能会导致出血倾向增加[10]，但本研究发现两组患者出血事件比较无明显差异，提示给予双倍剂量氯吡格雷不会明显增加出血风险。

综上所述，给予双倍剂量氯吡格雷治疗PCI术后氯吡格雷抵抗，可有效降低血小板聚集率，减少临床缺血事件，降低病死率，且不会增加出血风险。

[1] 布伦,张闯,华宁,等.氯吡格雷双倍剂量对冠脉介入术后氯吡格雷抵抗患者缺血及出血事件的影响[J].中国误诊学杂志,2012,12(8):1770-1772.

[2] Brendel K,Weigel G,Griesmacher A,et al.Low prevalence of clopidogrel and acetylsalicylic acid resistance in patients with acute myocardial infaraction and pantoparasole treatment in everyday practice[J].Int J Cardiol,2013,168(1):589-590.

[3] Hasan MS,Basri HB,Hin LP,et al.Genetic polymorphisms and drug interactions leading to clopidogrel resistance:why the Asian population requires special attention[J].Int J Neurosci,2013,123(3):143-154.

[4] Boneno L,Tantry US,Marcucci R,et al.Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate[J].J Am Coll Cardiol,2010,56(12):919.

[5] 张倩,王春梅,朱小玲,等.双倍维持剂量氯吡格雷对直接冠状动脉介入术后氯吡格雷抵抗的疗效观察[J].临床心血管病杂志,2012,28(5):342-345.

[6] 贺军,张艳红,苟志平,等.冠心病介入术后氯吡格雷抵抗的代谢相关基因检测及临床对策研究[J].中国医师杂志,2015,17(7):1019-1023.

[7] Rajat SB,Fridolin S,Sundararajan S,et al.Acute cigarette smoke exposure reduces clot lysis-association between altered fibrin architecture and the B response to t-PA[J].Thrombosis Res,2010,126(5):426-430.

[8] 陈健,卢英民,黄迭民,等.急性冠脉综合征患者PCI术后氯吡格雷抵抗的危险因素分析[J].心血管康复医学杂志,2013,22(2):176-179.

[9] 张春英,侯旭敏,仇兴标.冠心病 PCI术后发生氯吡格雷抵抗的影响因素[J].上海交通大学(医学版),2012,32(6):792-795.

[10]卢立欣,李明杰,刘学红.老年冠心病患者PCI术后氯吡格雷抵抗及与CYP2C19基因多态性相关性[J].中国老年学杂志,2014,34(16):4452-4454.

Efficacy of double dosage of clopidogrel in the treatment of patients with ciopidogrel resistance after percutaneous coronary intervention

LIU Chun-li,WANG Bin,WANG Huai-xi

(Department of Cardiology,Zhaotong First People′s Hospital,Zhaotong 657000,China)

Objective To explore the clinical efficacy of double dosage of clopidogrel in the treatment of patients with clopidogrel resistance after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods One hundred and twenty patients with clopidogrel resistance after PCI were divided into two groups according to different dosage of clopidogrel.Control group received routine dosage of clopidogrel,while test group received double dosage of clopidogrel.The platelet aggregation rate (PAR) and the rates of adverse cardiovascular event and bleeding at 1 month after operation were compared.Results Follow-up results showed that the PAR in test group was lower than that of control group at 1,3 and 6 months after operation (P<0.05).The rates of adverse cardiovascular events in test group and control group were 11.7% and 28.3%,respectively,there being significant difference (P<0.05).No obvious bleeding event was observed.There were 4 and 3 cases of bleeding gums in test group and control group,respectively (P>0.05).Conclusion Double dosages of clopidogrel can effectively inhibit platelet aggregation and reduce thrombosis and clinical ischemic events,without increasing the risk of bleeding.

Percutaneous coronary intervention;Clopidogrel resistance;Platelet aggregation;Double dosage

2016-04-10

云南省昭通市第一人民医院心内科，云南 昭通 657000

10.14053/j.cnki.ppcr.201612016