舒血宁注射液对重症哮喘患者肺功能及氧化应激状态的影响

郑加辉，万国仕，郑元秀，黄芳芳，王珠美

舒血宁注射液对重症哮喘患者肺功能及氧化应激状态的影响

郑加辉，万国仕，郑元秀，黄芳芳，王珠美

目的 观察舒血宁注射液对重症哮喘患者肺功能及氧化应激状态的影响。方法 71例重症哮喘患者随机分成治疗组(36例)及对照组(35例)。对照组给予氧疗、常规疗法；治疗组在常规治疗的基础上给予舒血宁注射液20 mL稀释后静滴，1次/d，疗程为14 d。观察治疗前后两组患者的疗效、肺功能、血气指标及血清SOD、GSH-Px浓度变化。结果 治疗组的有效率高于对照组(82.86% vs.57.57%，P<0.01)。治疗前，两组患者FEV1占预计值%、FEV1/FVC%、血气指标及血清SOD、GSH-Px浓度比较差异无统计学意义。治疗后，治疗组FEV1占预计值%、FEV1/FVC%、PO2及血清SOD、GSH-Px浓度较对照组升高(P<0.05或P<0.01)，PCO2下降(P<0.05或P<0.01)。血清SOD与FEV1占预计值%、FEV1/FVC%及PO2呈明显正相关(r=0.632、0.756、0.706，P<0.01)，与PCO2呈明显负相关(r=-0.878，P<0.01)；血清GSH-Px浓度与FEV1占预计值%、FEV1/FVC%及PO2呈明显正相关(r=0.721、0.747、0.699，P<0.01)，与PCO2呈明显负相关(r=-0.733，P<0.01)。结论 舒血宁注射液联合常规疗法可在一定程度上改善重症哮喘患者的肺功能，其可能通过抗氧化、改善氧化应激状态发挥作用。

舒血宁注射液；哮喘；氧化应激

0 引言

重症哮喘是指需要用大剂量或超大剂量吸入激素或口服激素来达到哮喘症状控制，甚至仍不能控制良好的一类哮喘[1]。此类患者约占哮喘患者总数的5%～10%，但其医疗费用占哮喘总费用的50%，属于难治性哮喘范畴。糖皮质激素仍然是治疗此类患者的首选及基础药物[2-3]，但因其全身不良反应及后续产生的耐药亦是困扰临床医师的棘手问题。有研究发现，氧化应激可直接或间接地通过基因水平调节损伤肺组织，最终导致重症哮喘的不可逆损伤[4]。舒血宁是银杏叶提取物(Ginkgo biloba extract，GbE)制剂，具有抗氧化、清除氧自由基的作用[5]。目前，舒血宁在重症哮喘的应用鲜有报道，本研究观察舒血宁注射液对重症哮喘患者肺功能及氧化应激状态的影响，旨在为重症哮喘的防治提供新途径及实验依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2014年1月至2015年2月在我院住院的重症哮喘患者71例，男38例，女33例，年龄19～65岁，平均(49.63±10.12)岁。

入组标准：①符合2008年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组《支气管哮喘防治指南》中重症哮喘的诊断标准[6]：症状见呼吸困难明显，端坐呼吸，呼吸次数30次/min，言语断续单字不能成句，甚至伴有紫绀、行动困难。一般支气管扩张药不能消除哮喘。两肺可闻及广泛哮鸣音。肺通气功能检查，第1秒用力呼气量(Forced expiratory volume at one second，FEV1)占预计值的60%～70%；动脉血氧分压(PaO2)明显降低，二氧化碳分压(PaCO2)正常或升高；pH值正常或下降。②年龄18～70岁。③凝血功能无明显异常或无明显出血倾向患者。④患者或家属签署知情同意书。

排除标准：①轻中度哮喘；②合并严重心、肝、肾疾病或精神疾病；③有使用糖皮质激素禁忌证；④凝血功能障碍或有出血倾向；⑤孕妇或哺乳期患者；⑥未签署知情同意书；⑦呼吸衰竭需要机械通气的患者。

所有入组患者按随机数字法分为2组。治疗组36例，男19例，女17例；年龄21～65岁，平均(45.76±9.56)岁；病程6～19年，平均(9.39±3.07)年。对照组35例，男17例，女18例；年龄19～67岁，平均(44.78±6.03)岁；病程5～17年，平均(10.23±2.55)年。经t检验及χ2检验，两组研究对象的年龄、性别构成比、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)。健康组选自我院20名健康医务工作者，均无哮喘病史，男10例，女10例，平均年龄(43.28±10.41)岁。

1.2 治疗方法 所有入组患者均按病情需要给予氧疗、抗感染、化痰、吸入或静脉激素及支气管扩张剂等治疗。治疗组在此基础上给予舒血宁注射液(5 mL/支，含银杏内酯0.70 mg、总黄酮醇苷4.2 mg，山西泰盛制药有限公司，批号：0701)20 mL，用5%葡萄糖注射液250 mL稀释静脉滴注，1次/d，连用14 d。

1.3 观察指标及方法 所有入组患者于治疗开始当天及疗程结束后第2天清晨7∶00～10∶00采集前臂静脉血5 mL，置于EP室温下放置1 h后，4 ℃离心15 min (1 500 r/min)，取血清放置在-70 ℃冰箱中待用。

1.3.1 肺功能及血气分析指标测定 所有入组患者于治疗开始当天及疗程结束后第2天8∶00～11∶00清醒状态吸支气管扩张剂，应用肺功能仪[Master Screen FRC 174400，德国耶格公司]测定，记录FEV1、用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)，并计算出FEV1/FVC%及第1秒用力呼气量占预计值(FEV1%)。采用一次性动脉血气采血针抽取动脉血1 mL，应用美国OSMETECH OPTI CCA血气分析仪进行动脉血气分析检测。

1.3.2 疗效评定 参考文献报道[7]，按照如下标准进行疗效评定，并计算病例数。显效：咳喘胸闷、呼吸困难症状完全控制，肺部啰音基本消失，PEF>预计值60%；好转：咳喘胸闷、呼吸困难症状明显改善，肺部啰音减少；无效：咳喘胸闷、呼吸困难没有明显改善或出现病情加重需气管插管机械通气者。总有效率=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。

1.3.3 两组血清SOD、GSH-Px浓度测定 采用黄嘌呤氧化酶法测定SOD活性(试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，批号：A001)。GSH-Px浓度采用硫代巴比妥酸比色法(Thiobarbituric acid，TBA)法测定，试剂盒由碧云天生物技术公司提供，批号：S0056。

2 结果

最终有68例患者完成了本研究，治疗组有1例因出现凝血功能异常停止研究；对照组有2例未完成研究，其中1例治疗过程中转院，1例自行退出研究。

2.1 两组疗效比较 治疗组的总有效率高于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 两组疗效比较(例)

注：与对照组比较，**P<0.01(χ2=1.873)

2.2 两组患者肺功能及血气分析指标比较 治疗前，两组患者血气分析指标、FEV1占预计值(%)、FEV1/FVC(%)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者PO2、FEV1占预计值(%)、FEV1/FVC(%)均明显升高，PCO2降低(P<0.05或P<0.01)，且治疗组PO2、FEV1占预计值(%)、FEV1/FVC(%)较高(P<0.05)，PCO2较低(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者肺功能及血气分析指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05，##P<0.01

2.3 两组患者血清SOD、GSH-Px浓度比较 治疗前，两组患者血清SOD、GSH-Px浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)，且均低于健康组(P<0.01)。治疗后，两组患者血清SOD、GSH-Px浓度均升高(P<0.05或P<0.01)，且治疗组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清SOD、GSH-Px浓度比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05，##P<0.01；与健康组比较，ΔΔP<0.01

2.4 相关性分析 经Spearman检验，血清SOD与FEV1占预计值%、FEV1/FVC%及PO2呈明显正相关(r=0.632、0.756、0.706，P<0.01)，与PCO2呈明显负相关(r=-0.878，P<0.01)；血清GSH-Px浓度与FEV1占预计值%、FEV1/FVC%及PO2呈明显正相关(r=0.721、0.747、0.699，P<0.01)，与PCO2呈明显负相关(r=-0.733，P<0.01)。

3 讨论

重症哮喘是由严重的气道炎症及气道高反应性导致的支气管严重痉挛、气道阻力增加，是哮喘发作的危重阶段。急性发作时，氧化应激产物氧自由基明显增多，由此可激活MAPK家族的相关蛋白，如NF-κB、AP-1等，加重气道炎症及高反应性[4]，同时，氧自由基清除剂SOD、GSH-Px亦随之减少。已有大量研究发现，氧化应激与重症哮喘关系密切，可诱导Th2免疫应答，放大和持续Th2介导的炎症反应[8]，同时，氧化应激可引起GSH下降，导致上皮细胞通透性增加，膜受体、膜蛋白酶等功能障碍，进而影响信号传递，加重气道损伤[4]。此外，氧化应激可导致EGFR 活化和黏蛋白表达，加重气道高分泌性[9]。氧化应激在介导气道炎症的发生发展过程中，可能是组织损伤最后的共同通路。SOD、GSH-Px是衡量氧化应激水平的重要指标，其比值下降表明存在氧化应激。本研究发现，两组重症哮喘患者血清SOD、GSH-Px水平较健康组降低，提示重症哮喘患者存在明显的氧化应激损伤。

我国传统中医学认为，哮喘病位在肺，病机多责之痰浊伏肺，本虚标实。故治疗上，实证采用宣肺化痰、泄热平喘等法；虚证采用补肺、益气养阴、补肾纳气等法。近年研究发现，应用活血化瘀药后，哮喘症状有所改善，提示活血化瘀法确可提高疗效，减少复发[10]。银杏叶片味甘、苦、平，有敛肺平喘、活血化瘀等功效，用于肺虚咳喘症侯。舒血宁注射液为银杏叶提取物制剂，有报道，其可明显缓解哮喘患者的临床症状，改善肺功能[11-12]。但其在重症哮喘中的应用仍鲜有报道。本研究应用舒血宁注射液联合常规疗法治疗重症哮喘2周，结果显示，治疗组在有效率及肺功能、血气分析指标方面均优于对照组，提示舒血宁注射液可明显改善重症哮喘患者的临床症状及肺功能。治疗后，治疗组血清SOD、GSH-Px浓度升高，且高于对照组，且血清SOD、GSH-Px浓度与FEV1占预计值%、FEV1/FVC%及PO2呈明显正相关，与PCO2呈明显负相关，提示舒血宁注射液可能通过抗氧化及清除氧自由基发挥作用。舒血宁注射液主要含有总黄酮类醇苷、萜类内酯类化合物，后者均为强抗氧化剂[13]。因此，舒血宁注射液可能通过抗氧化、清除氧自由基，减轻重症哮喘患者气道炎症及高分泌性，从而改善肺功能及临床症状。

总之，舒血宁注射液联合常规疗法可在一定程度上改善重症哮喘患者的肺功能，其可能通过改善氧化应激状态发挥作用。但受限于实验条件，本研究的样本量偏少，仍需扩大样本量深入研究。同时，尽管舒血宁注射液对重症哮喘有较好疗效，但何时发挥作用、延长干预时间后疗效是否稳定尚不确切，有待进一步研究。

[1] Pakhale S,Mulpuru S,Boyd M.Optimal management of severe/refractory asthma[J].Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med,2011,5:37-47.

[2] 孙永昌.重度哮喘的定义、评估和治疗:欧洲呼吸学会/美国胸科学会国际指南简介[J].中华结核和呼吸杂志,2014,37(10):748-753.

[3] 赵蓓蕾.重症哮喘诊治[J].中华临床医师杂志,2013,7(21):9419-9422.

[4] 蓝楠,李国平.氧化应激与重症哮喘研究进展[J].实用医学杂志,2012,28(3):508-510.

[5] 齐惠珍,周霞瑾,王明霞.银杏叶提取物的药理作用及其临床应用研究进展[J].河北中医,2013(12):1899-1901.

[6] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(基层版)[J].中华结核和呼吸杂志,2013,36(5):331-337.

[7] 杨旭芒,戴新刚,黄柳柳,等.琥珀氢考、阿斯美、舒利迭在救治慢性肺心病加重期合并重度哮喘时的早期疗效观察[J].内蒙古中医药,2014,20(4):19-20.

[8] Thomas B,Rutman A,Hirst RA,et al.Ciliary dysfunction and ultrastructural abnormalities are features of severe asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2010,126(4):722-729.

[9] 谢桃,李国平.氧化应激与支气管哮喘气道黏液高分泌研究进展[J].中华哮喘杂志(电子版),2013，7(1):49-52.

[10]刘琪军,牟德英.活血化瘀法治疗支气管哮喘作用机制的研究概况[J].中药与临床,2010,1(2):58-60.

[11]何景招,姚一鸣,李少洪.舒血宁对支气管哮喘急性发作期患者血清ECP和IL-5的影响[J].吉林医学,2015,36(10):1990-1991.

[12]付爱双,王玲,赵雅宁,等.银杏叶对哮喘患者细胞因子水平及疗效的影响[J].中国中西医结合急救杂志,2014，21(5):328-330.

[13]余英,李雅君.舒血宁注射液对老年2型糖尿病合并颈动脉斑块患者血清同型半胱氨酸及高敏C反应蛋白的影响[J].中国医药,2014,9(2):196-198.

Effects of Shuxuening injection on the lung function and oxidative stress status of patients with severe asthma

ZHENG Jia-hui,WAN Guo-shi,ZHENG Yuan-xiu,HUANG Fang-fang,WANG Zhu-mei

(Yuhang District Second People′s Hospital of Hangzhou City,Hangzhou 311121,China)

Objective To investigate the effects of Shuxuening injection on the lung function and oxidative stress status of patients with severe asthma.Methods Seventy-one patients with severe asthma were divided randomly into control group (n=35) and experiment group (n=36).Patients in control group were given conventional therapy and oxygen therapy,and the patients in experiment group were given Shuxuening injection once daily in addition to routine treatment.The treatment course was 14 d.The curative effect,lung function,blood gas analysis and the levels of serum SOD and GSH-Px were detected before and after treatment.Results The effective rate in experiment group was higher than that of control group (82.86% vs.57.57%,P<0.01).There was no significant difference in the lung function,results of blood gas analysis and the levels of serum SOD and GSH-Px before treatment (P>0.05).After treatment,the FEV1/FVC%,FEV1 predicted,PO2and the levels of serum SOD and GSH-Px of patients in experiment group were higher than those of control group (P<0.05 orP<0.01) with lower PCO2(P<0.05 orP<0.01).The serum SOD was positively correlated with FEV1/FVC%,FEV1 predicted and PO2(r=0.632,r=0.756,r=0.706,P<0.01) and negatively with PCO2(r=-0.878,P<0.01).The serum GSH-Px was positively correlated with FEV1/FVC%,FEV1 predicted and PO2(r=0.721,r=0.747,r=0.699,P<0.01) and negaitively with serum PCO2(r=-0.733,P<0.01).Conclusion Shuxuening injection combined with routine therapy can improve the lung function of patients with severe asthma,and the possible mechanism may be related to antioxidant activity and improvement of oxidative stress status.

Shuxuening injection;Asthma;Oxidative stress

2016-04-10

杭州市余杭区第二人民医院，杭州 311121

10.14053/j.cnki.ppcr.201612011