双环醇片对来曲唑治疗乳腺癌患者伴发脂肪肝的预防作用研究

梁 煜，李俊杰，梁卓林，王 匀，吴文强，张 翔，叶青华

双环醇片对来曲唑治疗乳腺癌患者伴发脂肪肝的预防作用研究

梁 煜1，李俊杰2，梁卓林1，王 匀1，吴文强1，张 翔1，叶青华1

目的 观察双环醇片对来曲唑治疗乳腺癌患者伴发脂肪肝的预防作用。方法 选取我院2013年1月至2015年2月乳腺癌术后患者88例，使用数字法随机分为对照组和双环醇片干预组(观察组)，每组44例。比较两组治疗前后的血脂、肝功能、脂肪肝发生率、脂联素(APN)和瘦素(LPN)水平，以及不良反应发生率。结果 治疗后，两组TG、TC升高(P<0.05或P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.05)；对照组ALT、AST升高(P<0.01)，而观察组相应指标治疗前后无显著差异(P>0.05)；对照组脂肪肝发生率高于观察组(29.5% vs.15.9%，P<0.05)；对照组APN、LPN降低(P<0.05)，观察组APN、LPN升高(P<0.05)。观察组、对照组的不良反应发生率分别为13.6%、11.4%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 双环醇片可升高来曲唑治疗乳腺癌患者的APN、LPN，可降低脂肪肝的发生率，临床使用安全。

双环醇；来曲唑；脂肪肝；脂联素；瘦素

0 引言

化学药物治疗是肿瘤的主要治疗方式，内分泌药物治疗是激素反应性乳腺癌患者治疗的重要手段之一，可降低复发和远处转移的风险，临床上能够使更多的乳腺癌患者受益[1]。但内分泌药物的长期使用可导致患者肝脂肪变性，损害患者肝脏，并逐步向肝纤维化发展[2]。临床观察发现，早期应用保肝药物在化疗药物性脂肪肝的防治中发挥重要作用。双环醇(Bicyclol)是临床上使用的护肝化合药物[3]。来曲唑(Letrazole)是一种高选择性的芳香化酶抑制剂，不影响皮质激素和甲状腺功能[4]。本研究观察了双环醇片对来曲唑治疗乳腺癌患者伴发脂肪肝的预防作用。

1 材料和方法

1.1 临床病例资料 选取我院2013年1月至2015年2月乳腺癌术后患者88例，乳腺癌均经术后病理证实，脂肪肝诊断参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[5]，CT表现：肝脏密度降低，肝/脾CT比值≤1，B超表现：近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，远场回声衰减，光点稀疏；肝内胆道结构显示不清；肝脏轻度至中度肿大，边缘变钝。纳入标准：自然绝经，ER和(或)PR受体阳性，远期生存期>1年。排除标准：心、脑、肾、肺等重要脏器功能严重不全者，已伴有脂肪肝、肝硬化、活动性肝炎以及其他肝病者，肿瘤发生肝转移者，依从性差患者。采用数字法，将88例患者随机分为对照组和双环醇片干预组(观察组)，每组44例。对照组年龄(64.3±13.5)岁，BMI(21.64±3.72)kg/m2，UICC 标准临床分期Ⅰ期6例、Ⅱ期24例、Ⅲ期14例；观察组年龄(65.1±13.8)岁，BMI (21.52±3.68) kg/m2，UICC 标准临床分期Ⅰ期4例、Ⅱ期27例、Ⅲ期13例。两组患者年龄、BMI和临床分期等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知晓本研究，并签署知情同意书，本研究所有治疗操作均符合我院伦理委员会的要求。

1.2 治疗方案 对照组给予来曲唑片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001) 2.5 mg口服，1次/d。观察组在对照组基础上同期口服双环醇片(北京协和药厂，注册证号：H20040467)75 mg，连续应用6个月，评价治疗效果。

1.3 指标检测 三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清脂联素(Adiponection，APN)和瘦素(Leptin，LPN)的检测应用ELISA法，检测试剂盒购自武汉博士德生物技术有限公司，由检验科按照试剂盒说明书操作，并使用日本东芝7150型自动生化分析仪完成测定。

1.4 统计学方法 采用SPSS 12.0软件包进行数据处理，两组计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血脂、肝功能指标比较 治疗前，两组TG、TC、ALT及AST比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组TG、TC升高(P<0.05或P<0.01)，但观察组TG、TC低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组ALT、AST升高，差异有统计学意义(P<0.01)，但观察组ALT、AST治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血脂、肝功能指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01

2.2 两组治疗期间脂肪肝发生率比较 治疗期间，对照组、观察组的脂肪肝发生率分别为29.5% (13/44)、15.9% (7/44)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组治疗前后APN、LPN表达比较 治疗前，两组APN、LPN表达比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组APN、LPN减低(P<0.05)，而观察组APN、LPN升高(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后APN、LPN表达比较(μmol/L)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，##P<0.01

2.4 安全性评估 治疗期间，对照组出现皮疹1例，头晕1例，腹痛、腹泻2例，关节痛1例，不良反应发生率为11.4% (5/44)；观察组腹胀1例，恶心2例，头晕1例，头痛1例，睡眠障碍1例，不良反应发生率为13.6% (6/44)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

药物性肝功能损害是化疗药物较常见的毒副作用，肝功能损害可能导致胆汁淤积及脂肪浸润、坏死等病理改变。脂肪肝是乳腺癌患者内分泌药物长期化疗期间常见的并发症[6]。来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，其对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点，是乳腺癌常用的内分泌治疗药物[4]。目前还没有针对化疗药物性脂肪肝的有效药物，早期预防干预是阻止肝损伤和脂肪肝发生的有效途径[7]。双环醇可清除肝细胞内的自由基，保护肝脏细胞膜和线粒体，减少肝细胞的细胞凋亡[8-10]，动物研究显示，双环醇可以降低血清转氨酶，起到保护肝脏的作用[11]。本研究显示，双环醇治疗组的TG、TC、ALT和AST水平及脂肪肝发生率均低于对照组，表明双环醇可保护来曲唑治疗期间乳腺癌患者的肝功能，降低血脂。此外，药物不良反应也是影响其临床应用的一个主要因素。本研究中，两组治疗期间均未出现严重的不良反应或毒副作用，且两组不良反应发生率无显著差异，表明双环醇的安全性较高。

APN是脂肪细胞分泌的一种内源性胰岛素增敏激素，能改善小鼠的胰岛素抗性和动脉硬化症，促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，其表达与血脂呈负相关。LPN是一种由脂肪组织分泌的激素，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成[12]。本研究显示，治疗后观察组APN、LPN升高，利于脂肪处理。张华等[12]研究表明，针对APN和LPN的治疗可以降低内分泌治疗乳腺癌脂肪肝的发生率。

综上所述，双环醇片可升高来曲唑治疗乳腺癌患者的APN和LPN，减少脂肪肝的发生，临床使用安全。

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Preventive effect of bicyclol on letrazole-induced fatty liver in patients with breast cancer

LIANG Yu1,LI Jun-jie2,LIANG Zhuo-lin1,WANG Yun1,WU Wen-qiang1,ZHANG Xiang1,YE Qing-hua1

(1.Department of Oncology,Gaoyao People′s Hospital of Zhaoqing,Zhaoqing 526040,China;2.Department of Oncology,Guangdong Second People′s Hospital,Guangzhou 510224,China)

Objective To observe the preventive effect of bicyclol on letrazole-induced fatty liver in patients with breast cancer.Methods A total of 88 patients with breast cancer after operation were enrolled and randomly divided into control group (n=44) and bicyclol intervention group (observation group,n=44).The levels of TG,TC,ALT,AST,APN,LPN and adverse reaction were compared.Results After treatment,the levels of TG and TC in the two groups increased (P<0.05 orP<0.01),and the indexes in observation group were lower than those of control group (P<0.05);the levels of ALT and AST in control group increased significantly (P<0.01),but there was no significant difference in the indexes in observation group before and after treatment (P>0.05);the incidence of fatty liver in control group was higher than that of observation group (29.5% vs.15.9%,P<0.05);the levels of APN and LPN in control group were reduced (P<0.05),while the indexes in observation group increased (P<0.05).There was no significant difference in the rate of adverse reaction between observation group and control group (13.6% vs.11.4%,P>0.05).Conclusion Bicyclol can increase the APN and LPN of breast cancer patients treated with letrozole and reduce the incidence of fatty liver with high clinical safety.

Bicyclol;Letrozole;Fatty liver;APN;LPN

2016-04-24

1.肇庆市高要区人民医院肿瘤综合治疗中心，广东 肇庆 526040；2.广东省第二人民医院肿瘤科，广州 510224

10.14053/j.cnki.ppcr.201612009