中医序贯疗法配合胸腔内化疗治疗晚期非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的临床疗效

李秋华，刘兆喆，潘淑云，刘玉辉，谢晓冬*

中医序贯疗法配合胸腔内化疗治疗晚期非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的临床疗效

李秋华1，刘兆喆2，潘淑云3，刘玉辉2，谢晓冬2*

目的 观察中医序贯疗法联合胸腔内灌注化疗在晚期非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液治疗中的临床疗效。方法 应用随机平行对照方法，将86例患者随机分为2组，对照组患者应用胸腔灌注化疗，治疗组在化疗基础上应用中医序贯疗法，比较两组患者的临床疗效及不良反应。结果 治疗组的有效率略高于对照组(44.2% vs.32.6%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组的胸水总引流量显著多于对照组[(5 308±1 620) mL vs.(4 436±1 310) mL，P<0.01]。经过4个疗程治疗，治疗组生活质量改善率高于对照组(62.8% vs.39.5%，P<0.05)，中医症状评分总有效率高于对照组(65.1% vs.41.9%，P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值升高，优于对照组(P<0.05)；治疗组消化道反应及胸痛发生率低于对照组(P<0.05)。结论 中医序贯疗法联合胸腔内灌注化疗临床疗效可靠，可有效改善患者的化疗不良反应，提高免疫功能，改善生活质量。

中医序贯疗法；恶性胸腔积液；胸腔灌注；化疗；非小细胞肺癌

0 引言

恶性胸腔积液患者的预后普遍较差，生存时间短，生活质量低下，并且胸腔积液导致患者呼吸困难，喘憋闷痛感明显，在活动后常常加重。本病病情进展较快，影响患者的呼吸及循环系统功能，常需胸腔灌注化疗[1]。笔者应用中医序贯疗法配合胸腔内灌注化疗治疗恶性胸腔积液患者，临床疗效较好。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月至2015年6月收治的晚期非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液患者86例，治疗方案经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 ①影像、病理学确诊，符合非小细胞肺癌，TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期；②Kamofsky (KPS)评分≥60分；③生存期半年以上；④中医辨证属饮停胸胁证；⑤超声显示胸腔大量积液，且脱落细胞检查可发现癌细胞；⑥无化疗禁忌证；⑦患者知情并签署治疗同意书。

1.3 排除标准 ①合并严重心脏、肝、肾脏疾病；②化疗禁忌证；③治疗中出现严重不良反应，无法坚持化疗；④病情危重患者；⑤精神病患者、孕妇或疾病晚期恶液质。

1.4 诊断标准

1.4.1 西医诊断 参照《肿瘤学》关于晚期非小细胞肺癌、恶性胸腔积液的诊断[2]。

1.4.2 中医诊断 《中药新药临床研究指导原则》[3]“肺癌”及《中医病证诊断疗效标准》[4]中“悬饮”诊断标准。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 在超声定位后行胸腔穿刺术，留置中心静脉导管引流积液，3～5 d后行超声复查，积液基本排净后予0.9%氯化钠注射液50 mL、顺铂40 mg、地塞米松5 mL灌注化疗。1周治疗1次，4次1个疗程，连续4个疗程[5]。

1.5.2 治疗组 在对照组治疗的基础上，配合中医序贯疗法。序贯疗法具体方案：引流前1周，患者应用益气逐饮汤(黄芪50 g，茯苓50 g，葶苈子15 g，车前子20 g，桔梗30 g，泽兰10 g，干姜15 g，甘遂1 g，大枣10 g，泽泻10 g，生姜15 g)，1剂/d，水煎取100 mL，2次/d口服。引流期间同时配合应用逐水膏(芒硝60 g，大黄60 g，防己9 g，黄芩9 g，黑丑60 g，白丑30 g，瞿麦30 g，葶苈子9 g，芜花9 g，大戟9 g，甘遂9 g，海藻30 g，昆布30 g，川芎30 g，泽泻60 g，商陆30 g，枳实30 g，附子15 g，乌药15 g，猪苓30 g，牛蒡子30 g，车前子30 g，扁蓄30 g，桑枝80 g，蝉蜕100 g，白芥子20 g)，香油200 mL，将上述药熬枯，去渣入膏，加入松香100 g、生石膏粉100 g、龟板胶150 g，用白酒蒸化搅匀，贴于肺俞及膻中穴附近，每1天更换1次贴剂，化疗当天及化疗结束后1周，口服益气养血合胃汤(西洋参25 g，茯苓30 g，当归15 g，川芎15 g，白芍20 g，白术25 g，甘草20 g，熟地15 g，苍术15 g，半夏15 g，陈皮15 g，代赭石10，旋复花10 g，枳实10 g，佩兰10 g，藿香5 g，1剂/d，水煎取100 mL，2次/d口服)及药膳五红汤(红枣30 g，红小豆30 g，红花生30 g，枸杞20 g，红糖30 g，水煎服，代茶饮)。

1.6 疗效观察 ①近期疗效评价[6]：完全缓解(CR)：胸腔积液消失并至少维持4周以上；部分缓解(PR)：积液减少1/2以上，维持≥4周；稳定(SD)：积液较治疗前减少不足1/2，或者增加不足1/4；无效(PD)：积液增加超过1/4。CR+PR评估有效率(RR)，比较总引流量。②生活质量应用卡氏(KPS)评分评价[7]。③中医症状评分：参照《中药新药临床研究指导原则》，中医四诊，按症状轻重分正常0分、轻度1分、中度2分、重度3分，积分减少≥95%为痊愈，≥70%为显效，≥30%为有效，<30%为无效。④免疫功能通过外周血T淋巴细胞亚群检测。⑤毒副作用评价[8]：采用世界卫生组织抗癌药物毒性反应标准。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者年龄、性别比例、病理类型(腺癌、鳞癌、腺鳞癌)构成比、KPS评分等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

2.2 两组近期疗效比较 治疗组的总有效率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组的胸水总引流量多于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表1 两组一般临床资料比较(例)

表2 两组近期疗效及胸水总引流量比较(例)

注：与对照组比较，#χ2=2.28，P=0.13；*t=2.75，P<0.01

2.3 两组生活质量比较 治疗组生活质量改善率高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组生活质量比较(例)

注：*与对照组比较，χ2=4.65，P=0.03

2.4 中医症状评分比较 治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组中医症状评分比较(例)

注：*与对照组比较，χ2=4.67，P=0.03

2.5 两组患者T细胞亚群值比较 治疗后，治疗组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于对照组 (P<0.05)，见表5。

表5 两组T细胞亚群值比较

注：▲与治疗前比较，P<0.05；*与对照组比较，P<0.05

2.6 安全性 治疗组胸痛、恶心呕吐等消化道反应的发生率低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组不良反应比较(例)

注：*与对照组比较，P<0.05

3 结论

晚期非小细胞肺癌常并发恶性胸腔积液，导致患者生活质量降低，使患者放化疗的完成率降低[9-10]，因此，可通过胸腔闭式引流配合胸腔灌注化疗，与局部用药相结合，改善患者临床症状，提高临床疗效。临床治疗中，局部应用化疗药物的重点：在胸腔内注入化疗药物，首先要排净胸腔内的积液，引流足够充分是临床疗效的保障;其次，在治疗的同时配合应用中医序贯疗法，巩固、提高临床效果。在引流之前，应用益气逐饮汤，起到扶助正气、健脾补肺、攻逐水饮的作用。在引流治疗过程中配合应用逐水膏外敷，一方面加强攻逐水饮的效果，另一方面可以有效减轻患者胸痛、心慌气短等症状。在化疗当天及化疗结束后应用益气养血合胃汤，健脾和胃，益气养血，行气化浊，起到减轻消化道反应、补益脾胃、扶助正气的作用。顺铂属细胞毒性药物，在灌注化疗后消化道及骨髓抑制等作用明显，通过中医序贯疗法，内外治相结合，在化疗的围治疗期起到益气养血、扶正行气、和胃降逆、减毒增效的疗效，减轻化疗毒副作用，改善患者症状，提升疗效。

恶性胸腔积液属于祖国医学“痰饮”中的悬饮范畴[11-13]。病机属正气亏虚，阳不足而阴有余，邪毒蕴结，因肺气不足、脾肾气虚、正虚毒盛、水液代谢失调停聚胸胁，治疗上以扶正为本、配合祛邪的治疗方法。在中医序贯治疗中，第一阶段应用益气逐饮汤，黄芪、茯苓加强健脾益气利水的作用，干姜温运脾阳行水液，葶苈子、甘遂软坚散结，攻逐水饮，消散积聚，除结气，破邪毒，通利水道，除肺壅，降气满，疗喘息，除痰饮，泻水浊；生姜、泽泻、车前子、泽兰利水消饮；桔梗通利肺气；大枣调和诸药。在引流治疗过程中，应用逐水膏外敷肺俞及膻中穴，加强利水效果。方中芒硝、大黄活血化淤，软坚散结；黑白丑、葶苈、芜花、大戟、甘遂、商陆峻下利水化饮，散结消肿；川芎、枳实行气导滞；防己、黄芩益气健脾利水；海藻、昆布软坚散结；瞿麦、扁蓄化湿通滞；附子、乌药温阳利水，泽泻、猪苓、牛蒡子、车前子合用通利水液；桑枝通经络而行水气；蝉蜕宣散肺气，通调水道；白芥子可温通经脉，透过皮肤吸收后，降逆气，化痰浊。化疗期间及化疗结束后，化疗的毒副反应明显，通过配合应用益气养血合胃汤，减轻其不良反应，改善机体功能。西洋参、白术、茯苓、甘草合用，取四君子汤寓意，益气健脾，扶正固本；当归、白芍、川芎、熟地合用取四物汤之意；苍术、半夏、陈皮、枳实燥湿行气，降痰逆，消水饮，逐肺饮，平喘息。代赭石、旋复花和胃降逆，佩兰、藿香芳香辟秽，化湿浊。同时配合应用药膳调理。枸杞补肝肾，红枣、花生补气血，红豆养心神、健脾益肾，红糖可温胃、补气、生血，合用起到扶助正气之效，且能够抑制上述药物的销蚀正气的作用。

现代药理研究指出，当归、黄芪、猪苓、茯苓等药物中含有多糖类物质，后者一方面可激活T细胞、B细胞、NK细胞等，促进生成细胞因子作用于补体，发挥多方面调节作用，提升免疫细胞活性，改善肿瘤组织内免疫功能，在一定程度提高血浆白蛋白的含量[14-15]，提高Ig类抗体含量，促进IL-2产生，提高IL-2R表达，具有抗病毒及增强抗癌药物疗效[16]。葶苈子的主要成分作用于心血管系统，具有正性作用，可增强心肌的收缩能力，增加输出量，有效改善循环功能，明显减轻肺水肿，促进积液的吸收[17]，而甘遂、大戟、芫花等具有镇痛解毒抑癌，补益药物与攻逐水饮药物相互配合，可以起到抗癌扶正、提升机体免疫力的作用。甘缓补益类药物还可以缓和逐水药物的药性，防止祛邪而伤正。胸腔内局部应用顺铂，血药浓度低，毒副作用较静脉化疗小；顺铂注射液与胸膜更广泛地接触，抑制胸水的效果更为明显。通过上述治疗方法，内服、外敷与化疗相结合，促进积液的消除，较单纯化疗的作用更加全面，效果也更为优异。

本研究显示，治疗组的近期有效率略高于对照组，但差异无统计学意义，考虑患者因病情逐步加重，机体脏腑功能失调，阴阳紊乱，三焦水液代谢障碍，机能失调，给予中西医结合治疗，在某种程度上可以改善效果。本研究结果表明，中医序贯疗法可以改善患者生活质量，减轻症状，改善免疫功能，减少胸痛及胃肠道反应的发生。

综上，本方法治疗晚期非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液，在临床疗效及安全性方面具有一定的优势，但因为研究观察的例数有限，且以近期疗效为主要观测指标，对于远期疗效等有待深入观察，故需进一步研究以得出更为可靠的结论。

[1] Ryu JS,Ryu HJ,Lee SN,et al.Prognostic impact of minimal pleural effusion in non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2014,32(9):960-967.

[2] 郝希山,魏于全.肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2010.

[3] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社,2002:5.

[4] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[S].南京:南京大学出版社,1994:11.

[5] 李政,王巍,李康.葶苈甘遂逐水饮联合胸腔内灌注化疗治疗晚期非小细胞肺癌伴恶性胸水临床疗效分析[J].辽宁中医药大学学报,2016,18(1):198-200.

[6] 储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价[M].北京:北京大学出版社,2004:330.

[7] Chen XJ,Xiao JP,Li XP,et al.Prognostic effect of symptomatic extracranial lesions on survival of recursive partitioning analysis Class III brain metastatic patients treated with stereotactic radiotherapy[J].J Cancer Res Ther,2016,12(1):215-220.

[8] National Cancer Institute:Cancer therapy evaluation program.Common terminology criteria for adverse events (CTCAE)[S].Version 4.0 DCTD,NCI,NIH,NHHS,2009.

[9] Morgensztern D,Waqar S,Subramanian J,et al.Prognostic impact of malignant pleural effusion at presentation in patients with metastatic non-small-cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2012,7(10):1485-1489.

[10]Thomas JM,Musani AI.Malignant pleural effusions:a review[J].Clin Chest Med,2013,34(3):459-471.

[11] 周洋,黄河,张家洪.洛铂胸腔灌注联合艾迪注射液治疗恶性胸腔积液的临床分析及其对血清VEGF的影响[J].实用医学杂志,2014,30(10):1629-1632.

[12]钟丽萍,潘月芬,沈俊俊,等.艾迪注射液联合博来霉素治疗恶性胸腔积液的效果观察[J].中国医药,2015,10(5):664-666.

[13]刁哲欣,胡永进,刘进满.中药悬饮贴膏佐治恶性胸腔积液的疗效观察[J].河北医药,2011,33(3):449-450.

[14]荆雪宁,邱波,战文翔,等.黄芪多糖诱导的树突状细胞疫苗对S180荷瘤小鼠Th1/Th2类细胞因子的影响[J].天津医学,2014,42(11):1080-1082.

[15]洪超,蔡林衡,王淑英.猪苓多糖抗肿瘤机制研究进展[J].河南科技大学学报:医学版,2011,29(3):236.

[16]李航森,肖曼丽.十枣汤治疗恶性胸(腹)腔积液的研究现状[J].中西医结合研究,2012,4(2):93-94.

[17]赵海誉,范妙璇,石晋丽,等.北葶苈子化学成分研究[J].中草药,2012,41(1):14.

Clinical efficacy of sequential therapy of traditional Chinese medicine (TCM) combined with intrathoracic chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer with malignant pleural effusion

LI Qiu-hua1,LIU Zhao-zhe2,PAN Shu-yun3,LIU Yu-hui2,XIE Xiao-dong2*

(1.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Dalian 116620,China;2.General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110016,China;3.the Second Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China)

Objective To observe the effects of sequential therapy of traditional Chinese medicine (TCM) combined with intrathoracic chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) with malignant pleural effusion.Methods Totally 86 patients with advanced NSCLC were divided into treatment group and control group.Control group was treated with chest tube drainage chemotherapy;treatment group received sequential therapy of TCM on the basis of the treatment for control group.The recent curative effect,TCM syndrome,Karnofsky score (KPS score),pleural fluid drainage,distribution of T cell subgroup (CD3+,CD4+and CD4+/CD8+) and the adverse reactions were observed before and after treatment.Results The clinical efficacy of treatment group was slightly higher than that of control group (44.2% vs.32.6%),but there was no significant difference (P>0.05).The total drainage volume of pleural effusion in treatment group was more than that of control group (P<0.01).After 4 courses of treatment,the improvement rate in treatment group was higher than that of control group (62.8% vs.39.5%,P<0.05).The total effective rate of TCM symptom scores and the levels of CD3+,CD4+and CD4+/CD8+in treatment group were higher than those of control group (P<0.05).The incidences of chest pain and gastrointestinal reaction in treatment group were lower than those of control group (P<0.05).Conclusion Sequential therapy of TCM combined with intrathoracic chemotherapy has good efficacy in the treatment of NSCLC with malignant pleural effusion,and it can effectively relieve the adverse effects of chemotherapy and improve the immune function and quality of life.

Sequential therapy of traditional Chinese medicine;Malignant pleural effusion;Thoracic perfusion;Chemotherapy;Non-small cell lung cancer

2016-06-07

1.辽宁中医药大学，大连 116620；2.沈阳军区总医院，沈阳 110016；3.辽宁中医药大学附属第二医院，沈阳 110034

科技部十二五重大新药创制平台子课题(2012ZX-09303016-002)；2012年辽宁省科技攻关计划课题(2012225019)；2014年辽宁省中医药临床专(学)科能力建设项目；2015年辽宁省自然科学基金(2015020408)

10.14053/j.cnki.ppcr.201612008

*通信作者