阿替普酶溶栓治疗心源性脑栓塞的临床研究

陈娜 陆连生 李虹 李婧 王聪杰 张斌 吕晓培 郑丽 卢海丽 史万英

阿替普酶溶栓治疗心源性脑栓塞的临床研究

陈娜 陆连生 李虹 李婧 王聪杰 张斌 吕晓培 郑丽 卢海丽 史万英

目的 探讨阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓治疗心源性脑栓塞的疗效和安全性。方法回顾性分析2012年6月至2016年1月收治的102例心源性脑栓塞患者的临床资料，分为3组，常规组34例常规治疗(包括抗血小板治疗)，对照组34例给予低分子肝素抗凝治疗及常规用药(不包括抗血小板治疗)，观察组(溶栓组)34例在时间窗内接受阿替普酶(rt-PA)静滴溶栓治疗及常规用药(溶栓24 h后加用抗血小板或抗凝药物)。比较3组治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、Barthel指数(BI)及改良Rankin评分(MRS)。结果3组治疗前基本临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)； 治疗后溶栓观察组NIHSS评分明显下降，BI、MRS上升，3组治疗后NIHSS评分、BI、MRS比较差异有统计学意义(P<0.05)，其中2例出现无症状性脑出血。常规组和对照组治疗后NIHSS评分、BI、MRS与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓治疗心源性脑栓塞疗效显著，是安全的，可以在临床上推广。

阿替普酶；心源性脑栓塞；溶栓治疗

脑栓塞占脑卒中的15%～20%，心源性脑栓塞是脑栓塞中最常见的，75%的心源性栓子栓塞于脑部[1]。心源性脑栓塞常常起病急骤，患者的脑梗死的面积较大，神经功能损伤也较重，且易发生出血转化，故治疗比较困难，预后较差。过去认为心源性栓子形成时间较长，栓塞后栓子不易溶开，但目前治疗研究中，有研究者认为心源性卒中静脉溶栓治疗可以促进被栓塞血管的再通，但出血风险会增加，可能会影响到疗效及预后。本文根据患者病情，对心源性卒中采用阿替普酶(rt-PA)溶栓治疗，观察其疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2012年6月2016年2月心源性脑栓塞患者102例， 以上患者诊断均符合心源性脑栓塞诊断标准：(1)急性起病，多在活动中起病；(2)经头颅CT或 MRI 证实为急性脑梗死；(3)既往病史及心电图、心脏彩色多普勒超声证实有长期心房颤动、阵发性心房颤动、心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、风湿性心脏病、心肌梗死等病史；(4)头颈部血管彩超、经颅多普勒、MRA、CTA、DSA等检查，排除具有颅内外动脉粥样硬化的证据或系统性动脉粥样硬化的证据。其中溶栓组34例，男19例，女15例；年龄42～78岁，平均(58.3±11．65)岁；对照组(低分子肝素组) 34例，男18例，女16例；年龄39～80岁，平均(57.3±18.5)岁；常规组34例，男19例，女15例；年龄36～79岁，平均(59.6±17.5)岁。3组患者性别比、年龄、治疗前美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS 评分)等一般资料比较差异无统计学意义( P>0.05)， 具有可比性。

1.2 溶栓组入选及排除标准 符合2010版中国急性缺血性脑卒中诊治指南[2]。

1.3 治疗方法

1.3.1 溶栓组:溶栓组入院后在静脉溶栓治疗时间窗内患者立即启动溶栓治疗，溶栓药物采用德国勃林格殷格翰医药公司生产的 rt-PA(商品名爱通立)，rt-PA 给药剂量按照 0.9 mg/kg 计算，最大剂量为90 mg，其中总量的 10% 在 1 min 内静脉推注给药，其余的 90%接微注泵静脉泵入， 时间持续 1 h。静脉药注射完毕后，联合应用清除氧自由基、改善脑循环、营养神经、保护胃粘膜及他汀等药物。待溶栓 24 h 后复查头颅CT 或 MRI 检查，排除出血后启动抗血小板或抗凝等治疗，治疗方法同其他2组。

1.3.2 对照组:入院后给予低分子肝素钙注射液4 100 U (国药准字 H20063910，河北常山生化药业股份有限公司),1次/12 h，其他治疗：阿托伐他汀钙、清除氧自由基、改善脑循环、营养神经、保护胃粘膜等处理，根据病情选用甘露醇等脱水药物。

1.3.3 常规组:入院后即启动治疗，①抗血小板聚集:拜阿司匹林肠溶片100 mg或硫酸氢氯吡格雷片75 mg，口服或胃管注入，1次/d;②他汀治疗:阿托伐他汀钙片20～40 mg，口服，1次/晚;③依达拉奉注射液清除氧自由基、改善脑循环、营养神经、保护胃黏膜等处理，根据病情选用甘露醇等脱水药物。

1.4 观察指标 观察指标溶栓后24 h复查头颅CT，观察颅内出血发生率。记录溶栓前后患者神经功能变化、不良反应。溶栓前和溶栓后24 h、14 d、90 d，分别对患者进行NIHSS评分，溶栓前、溶栓后14 d、90 d进行Barthel指数(BI)评分，溶栓后90 d进行改良Rankin评分(MRS)。

2 结果

2.1 3组治疗前后NIHSS评分比较 溶栓组NIHSS评分治疗后明显下降(均P<0.05)； 对照组、常规组治疗后NIHSS评分比治疗前均下降，但与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)；3组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 3组治疗前后NIHSS评分比较 n=34,分

2.2 3组治疗前后Barthel指数(BI)比较 溶栓组Barthel指数(BI)治疗后明显升高，差异有统计学意义( 均P<0.05)；对照组、常规组治疗后Barthel指数(BI)与治疗前相比差异无统计学意义(均P>0.05)；3组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后Barthel指数(BI) 比较 n=34,分

2.3 3组治疗后90 d MRS比较 3组治疗后90 d MRS比较差异有统计学意义(1.78±0.27 vs 2.64±0.35 vs 2.72±0.29，P<0.05)。

2.4 3组患者安全性对比 溶栓组中出现症状性颅内出血发生率病人为2例(5.9%)，少量牙龈出血7例(20.5%)，均经棉签压迫止血。非溶栓组2例(5.9%)，包括对照组1例，常规组1例，2组患者症状性颅内出血的发生率无统计学意义(P>0.05)。随访溶栓组中死亡患者2例(5.9%)， 非溶栓组为3例(8.8%)，2组患者的病死率无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

脑梗死根据病因不同，分为大动脉粥样硬化型、小血管闭塞型、心源性栓塞等。心源性栓塞一般无明显诱因，起病速度最快，症状常在数秒或数分钟之内达到高峰，神经功能损害评分高、病情恶化快，常堵塞大脑中动脉、基底动脉、颈内动脉末端等颅内大血管，血管再通率低，并且治疗后症状性颅内出血(symptomatic intracraninal hemorrhage， SICH)发生率高，常导致严重的神经功能缺损，死亡率及重度致残率高[3]。

心源性脑栓塞在脑栓塞中所占比例最大，约为95%，多为风湿性心瓣膜病以及心房颤动导致。由于心房纤颤的患者易于心房形成附壁血栓，血栓脱落随血液运行形成栓塞。大多数情况下，心源性栓子是较大的血栓性栓子，常导致血管主干或主要分支阻塞，出现流域性梗死，而且常形成血管的完全闭塞，机体难以建立起有效的代偿，所以临床症状较严重。此外，由于血管的完全闭塞，在闭塞远端的脑组织、血管缺血、缺氧损伤，在栓子发生移位时容易导致栓塞后的出血转化，使脑栓塞的病情更加复杂、严重。临床症状取决于栓塞的血管及阻塞的位置。心源性栓子成分不同于动脉粥样硬化的动脉来源栓子，含丰富的血小板和内皮细胞成分，对溶栓药物敏感，早期溶栓治疗能有效促使血管再通，并减少血管壁损伤[4,5]。在治疗早期脑梗死静脉溶栓是被国内外公认的临床疗效最佳手段[6,7]。rt-PA是目前治疗脑梗死最有效的药物，时间窗内静脉 rt-PA 溶栓治疗是唯一被证实可以减少脑梗死生存患者残疾率的治疗方法[8,9]，且多项研究表明合并房颤病人时间窗内接受 rt-PA静脉溶栓可获益[10-12]。重组组织型纤溶酶原激活剂是一种蛋白酶，为单链分子的一种糖蛋白，由重组 DNA 技术生产，属于安全高效、副作用少的第二代生物溶栓药物，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶，当静脉给药时，在循环系统中表现为相对非活性状态，一旦与纤维蛋白结合后，即被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，促使纤维蛋白降解，血栓溶解。

本研究发现3组患者入院前 NIHSS 评分、Barthel指数(BI)评分比较差异无统计学意义(P>0.05)溶栓组NIHSS评分溶栓治疗后明显下降， 差异有统计学意义(均P<0.05)；溶栓组Barthel指数(BI)治疗后明显升高，差异有统计学意义( 均P<0.05)；3组比较差异有统计学意义(均P<0.05)；3组治疗后90dMRS比较差异有统计学意义(P<0.05)。这表明 rt-PA静脉溶栓对于改善心源性脑栓塞患者不但在缓解临床症状、改善患者生活能力方面明显优于对照组和常规组，且能够明显改善患者90 d远期预后，且并未增加患者症状性颅内出血发生率等严重并发症的发生。

Yamaji等[13]经尸检发现，心房内新鲜血栓富含纤维蛋白原和血小板，而动脉硬化性栓子以脂质、纤维成分、炎症细胞等成分为主。两者对rt-PA的反应性不同，Molina等[14]对大脑中动脉闭塞导致急性缺血性卒中患者对rt-PA治疗的有效性的研究发现，心源性栓子较动脉硬化斑块来源的栓子，在超早期对溶栓药物更为敏感，血管再通率更高。结合本实验研究结果显示，rt-PA 静脉溶栓治疗能够有效地改善心源性脑栓塞患者临床症状和预后，提高患者生活质量，减轻经济和社会负担。且对比非溶栓治疗患者，静脉溶栓治疗并未增加出血并发症及死亡等事件的发生。所以，对于时间窗内就诊的心源性脑栓塞患者，应遵循指南，排除溶栓禁忌症后积极给予rt-PA静脉溶栓治疗。

1 吴江主编.神经病学.第1版.北京:人民卫生出版社，2012.166.

2 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组．中国急性缺血性脑卒中诊治指南.中华神经科杂志，2010,43：146-153.

3 闫立荣，孙玉衡．不同剂量重组组织型纤溶酶激活剂静脉溶栓治疗对超早期急性脑梗死预后的影响．中国卒中杂志，2008，11:808- 813．

4 张春生，金辉，胡喜庆，等． 溶栓、抗凝、抗血小板治疗与脑微出血及脑梗死后出血性转换的关系 ．脑与神经疾病杂志，2011，19:253-258．

5 杨继党，林清原.静脉溶栓对合并脑微出血的急性脑梗死后出血性转化的影响 ．实用医学杂志，2013，29:1785-1787.

6 重组组织型纤溶酶原激活剂治疗缺血性卒中共识专家组．重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中专家共识.． 中华内科杂志， 2012，51:1006-1010．

7 European Stroke Organisation(ESO) Executive Committee，ESO Writing Committee． Guidelines for management of ischaemic stroke ischaemic attack 2008．Cerebrovascular Dis，2008，25:457-507．

8 杨勇，许淼，潘小平，等．重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗颈内动脉系统急性脑梗死的疗效安全性与分层研究．中国实用医药，2010，5:4-6．

9 周琴，曾艳平，梁静静，等．重组组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效．中国实用神经疾病杂志，2014，17:5-7．

10 Molina CAMontaner J，Abilleira S，et al．Time course of tissue plas-minogen activator- induced recanalizatoin in actue cardioembolic stroke:a case-control study．Stroke，2001，32:2821-2827．

11 Hsia AW，Sachdev HS，Tomlinson J，et al．Efficacy of Ⅳ tissue plas-minogen activator in actue stroke:does stroke subtype really matter．Neurology，2003，61:71-75．

12 IST-3collaborative group，Sandercock P，Wardlaw JM，et al． The ben-efits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischacmic stroke(the third inerantional stroke trial[IST- 3]):a randomized controlled trial．Lancet，2012， 379:2352-2363．

13 Yamaji K,Fujimoto S,Yutani C,et al.Is the siteof thrombus formation in the left atrial appendageassociated with the risk of cerebral embolism．Cardiology,2002,2:104-110.

14 Molina CA,Montaner J,Arenillas JF,et al.Differential pat tern of tissue plasminogenactivator-induced proximal middle cerebral arteryrecanalization among stroke subtypes．Stroke,2004,2:486-490.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.24.028

项目来源：河北省医学科学研究重点课题计划项目(编号：20150919)

050011 河北省石家庄市第一医院神经内三科

卢海丽，050011 河北省石家庄市第一医院神经内三科；

E-mail：alhalh0311@163.com

R 743.33

A

1002-7386(2016)24-3779-03

2016-06-17)