桃红四物汤加减联合激素治疗对类风湿性关节炎MMP-9水平的影响

蒋雪峰

(无锡市中医医院风湿病科， 江苏 无锡 214001)



·传统医学·

桃红四物汤加减联合激素治疗对类风湿性关节炎MMP-9水平的影响

蒋雪峰

(无锡市中医医院风湿病科， 江苏 无锡 214001)

目的 探讨桃红四物汤加减联合抗炎对类风湿性关节炎(RA)的治疗效果及MMP-9水平的影响。方法 随机数字表格法将90例RA患者分为观察组与对照组各45例，观察组采用桃红四物汤加减联合激素治疗，对照组给予激素治疗，比较两组临床疗效、不良反应、临床症状改善情况，同时治疗前后行实验室相关指标检测。结果 两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组显效率44.44%显著高于对照组的22.22%(P<0.05)。与治疗前比较，两组治疗后关节疼痛数、关节压痛评分、关节肿胀评分、晨僵时间、血清ESR、CRP、MMP-9水平均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后上述指标(关节疼痛数除外)均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组均无明显不良反应发生。结论 桃红四物汤加减联合激素治疗类风湿性关节炎疗效明确，能明显抑制机体炎症反应，降低MMP-9水平，进而显著改善患者临床症状。

类风湿性关节炎； 桃红四物汤； 炎症因子； 基质金属蛋白酶

类风湿性关节炎(RA)典型症状为关节胀痛、多关节晨僵等，其发病机制尚不明确，多认为与炎性介质侵袭、免疫功能下降等有关，晚期发展成不可逆性畸形，多脏器损害，给患者身心带来巨大伤害[1]。为此早期发现并积极治疗RA对改善其预后具有十分重要的意义。RA以关节滑膜细胞浸润为病理特点[2]，有研究[3]表明关节软骨破坏与细胞外基质过度降解密切相关，而基质金属蛋白酶(MMPs)对细胞外基质有一定的降解作用，因此认为MMPs参与RA发生、发展过程。近年来中西医结合在RA临床治疗中应用较多且效果良好[4]，为此本研究采取桃红四物汤加减激素治疗RA，探讨其疗效及对患者血清MMP-9水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年3月至2016年3月就诊的RA患者90例，随机数字表格法分为观察组与对照组，各45例。观察组男15例，女30例；年龄34～75岁，平均(42.8±4.3)岁；病程0.7～12年，平均(5.7±1.4)年。对照组男16例，女29例；年龄36～78岁，平均(43.0±4.7)岁；病程0.9～13年，平均(5.5±1.5)年。对比两组年龄、病程等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断依据1987年美国风湿病学会的分类标准[5]；中医诊断依据《中药新药临床研究指导原则》[6]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合RA中西医诊断标准；(2)年龄34～78岁；(3)肝肾功能基本正常；(4)患者知情并同意治疗。排除标准：(1)合并系统性红斑狼疮等其他风湿疾病；(2)相关药物过敏者；(3)肝肾功严重障碍、凝血机制异常等；(4)精神异常、妊娠期或哺乳期妇女；(5)因依从性差等难以判断疗效、临床资料不完整者。

1.4 治疗方法 对照组予醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字H33021207)5 mg/次口服，2～3次/d。1个疗程4周，干预2个疗程。观察组在对照组基础上加以桃红四物汤加减治疗，基本成分：桃仁、赤芍、红花各10 g，当归10 g，熟地10 g，川芎15 g，寒甚者酌加桂枝、制附片；湿盛者添加薏苡仁、车前子、茯苓；风盛者加防风、蝉衣；病久者加桑寄生、黄芪，随证加减。1剂/d，2次/d，150 mL/次口服。1个疗程4周，共2个疗程。

1.5 观察指标 (1)临床疗效；(2)观察记录两组患者治疗前、治疗2个疗程后关节疼痛数、关节压痛评分、关节肿胀评分及晨僵时间；(3)实验室指标，治疗前、治疗2个疗程后清晨空腹抽取患者肘静脉血4 mL，通过全自动血沉分析仪测定红细胞沉降率(ESR)，C反应蛋白(CRP)经由全自动免疫分析仪测定，同时通过酶联免疫吸附法(ELISA)对两组患者血清MMP-9测定，严格按照相关试剂盒说明书操作； (4)用药结束后行肝肾功能、血常规等相关检查，同时观察用药期间不良反应情况。

1.6 疗效判定标准 显效：治疗后患者临床症状及体征基本消失，实验室相关指标恢复正常；好转：治疗后患者临床症状及体征有所缓解，实验室相关指标多数基本恢复正常；无效：治疗后患者临床症状及体征不变或加重，实验室指标变化不大。总有效率=显效率+好转率。

2 结 果

2.1 临床疗效 观察组45例，显效20例(44.44%)，好转24例(53.33%)，无效1例(2.22%)，总有效率97.78%；对照组45例，显效10例(22.22%)，好转31例(68.89%)，无效4例(8.89%)，总有效率91.11%。两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组显效率明显高于对照组(P<0.05)。

2.2 临床症状改善情况 治疗前，两组关节疼痛数、关节压痛评分、关节肿胀评分、晨僵时间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组上述指标较治疗前均明显改善(P<0.05)，且观察组治疗后关节压痛评分、关节肿胀评分及晨僵时间明显少于对照组(P<0.05)。见表1。

组别n关节疼痛数/个关节压痛评分关节肿胀评分晨僵时间/h观察组45治疗前15.40±5.342.23±0.452.32±0.403.48±0.30治疗后2.16±2.02*0.50±0.31*#0.60±0.27*#0.33±0.20*#对照组45治疗前15.45±5.472.24±0.442.33±0.423.50±0.34治疗后3.10±2.78*1.07±0.36*1.22±0.34*0.76±0.23*

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 RF、ESR及炎症因子变化 治疗前，两组血清ESR、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组上述指标较治疗前均明显下降(P<0.05)，且观察组下降幅度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别nESR/(mm/h)CRP/(mg/mL)观察组45治疗前104.35±19.7323.15±5.00治疗后60.10±15.05*#6.93±1.76*#对照组45治疗前105.26±20.1724.08±4.87治疗后79.86±16.12*11.62±2.70*

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.4 MMPs水平变化 观察组治疗前MMP-9(113.80±20.64) ng/mL,治疗后(80.13±10.25)ng/mL；对照组治疗前MMP-9(114.02±21.58) ng/mL ,治疗后(98.24±12.36) ng/mL。治疗后两组MMP-9较治疗前均明显下降(P<0.05)，且观察组治疗后MMP-9明显低于对照组(P<0.05)。

2.5 不良反应情况 用药期间均无肝肾功能不全等明显不良反应发生。

3 讨 论

目前本病临床无特效根治方案，西药治疗以抗炎治疗联合免疫抑制剂治疗[7]。泼尼松作为临床一种常见激素类药物，具有抗炎、免疫调节作用，适用于自身免疫性炎症疾病[8]，考虑到患者年龄、大剂量用药毒副反应，本研究对照组选择小剂量醋酸泼尼松片治疗，治疗8周后患者CRP等炎症因子指标均明显下降，而关节疼痛数等临床症状及体征较治疗前明显改善，表明醋酸泼尼松片主要是通过抑制炎症反应达到改善RA患者临床症状的目的。对观察组联合中药干预，发挥中医药整体、辩证优势。

中医认为RA与“痹病”等症状类似，其发病病机根本在于本虚标实，《济生方》中记载“皆因体虚，腠理空虚，受风寒湿气而成痹也”。指出痹病发生与正气亏虚密切相关，累及肝、脾、肾三脏，而风、寒、痰、瘀为其标。笔者在借鉴前人研究基础上结合临床实践经验，认为RA与痰浊、血瘀有关。风、寒等外邪侵袭机体，久之进入经脉，导致经络阻塞，延期难愈，对机体气血津液运输造成影响，血滞成瘀，津停成痰，导致血瘀、痰浊，进一步阻闭经络，引发皮肤瘀斑、关节屈伸不利等症状；同时血瘀、痰浊与外邪再次结合后深入骨骱，引发关节肿胀、僵硬等症状。本研究90例患者均为痰瘀痹阻证，治疗以活血祛瘀为主。桃红四物汤包括当归、熟地、川芎、赤芍、红花、桃仁等成分，其中桃仁在于破血祛瘀，为君药；红花具有活血通络、散瘀之痛功效，为臣药；当归具有活血补血、止痛功效，能有效调节机体免疫功能；熟地具有补血养阴功效；川芎主要功效为活血行气、祛风止痛，适用于风湿痹痛等病症，赤芍可活血化瘀、消肿止痛，为佐药；诸药共奏活血祛瘀、消肿止痛功效。本研究结果显示相比单纯激素治疗，桃红四物汤加减联合激素治疗对RA患者晨僵、关节疼痛、关节肿胀等症状改善作用更明显，分析其原因可能为桃红四物汤加减不仅能活血祛瘀，且能有效增强机体免疫功能，减轻炎症反应。

炎症反应在RA发病过程中有重要作用，TNF-α由关节滑膜巨噬细胞分泌而成，RA发生关节滑膜病变时TNF-α水平显著上升，同时它对巨噬细胞、滑膜细胞、软骨细胞有一定的刺激诱导作用，促使其产生IL-6等炎性介质加重关节损伤；CRP、hs-CRP被认为是炎性疾病诊断敏感指标，操作简单[9-11]。另有研究[12]表明MMPs在RA发病过程中有参与作用。MMPs包括MMP-2、MMP-3、MMP-9等二十多种，其在细胞外基质降解中发挥关键作用[13]。其中MMP-9基因主要分布在染色体20q11.1～13.1，能有效维持细胞外基质降解、重塑动态平衡，它也含有Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ等多型胶原、纤维粘连蛋白、弹性蛋白等作用底物，同时MMP-3可能为MMP-9激动剂。本研究结果显示相比单纯激素治疗，桃红四物汤加减联合激素治疗在降低CRP水平及MMP-9水平上有明显优势，这可能为桃红四物汤加减治疗RA作用机制。

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