轻中度创伤性脑损伤后发生进展性出血性损伤的危险因素分析

王武盛 李爱民 陈 军 颜士卫 吴海滨 陈 震 周 辉 江 伟 李 宁 李世安

(徐州医学院附属连云港医院神经外科，连云港 222000)

·临床论著·

轻中度创伤性脑损伤后发生进展性出血性损伤的危险因素分析

王武盛 李爱民 陈 军*颜士卫 吴海滨 陈 震 周 辉 江 伟 李 宁 李世安

(徐州医学院附属连云港医院神经外科，连云港 222000)

目的 探讨轻中度[格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)≥9]创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)后发生进展性出血损伤(progressive hemorrhagic injury，PHI)的相关危险因素。 方法 回顾性分析2013年9月～2015年8月132例轻中度TBI患者颅内出血进展情况，41例(31.1%)进展为PHI(PHI组)。单因素分析包括性别、年龄、受伤原因、损伤类型、瞳孔大小、瞳孔对光反应、入院时高血压(收缩压≥140 mm Hg)、受伤到首次CT检查时间、血肿部位、血肿类型、是否合并脑挫裂伤、是否合并蛛网膜下腔出血，以及入院首次凝血功能指标、血糖、血常规、肾功能，出院时格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale，GOS)，并应用logistic回归进行多因素分析。 结果 单因素分析显示年龄、损伤类型、入院时高血压、合并脑挫裂伤、合并蛛网膜下腔出血、D-二聚体、红细胞计数、血糖和出院GOS评分的差异有统计学意义(P<0.05)。多因素分析显示入院时高血压(OR=2.417，P=0.045)，合并脑挫裂伤(OR=2.792，P=0.017)和D-二聚体≥6500 μg/L(OR=4.968，P=0.000)是独立危险因素。 结论 轻中度TBI患者若存在入院时高血压、合并脑挫裂伤和较高水平D-二聚体(≥6500 μg/L)更易发生PHI，需要加强监测。

创伤性脑损伤； 进展性出血损伤； D-二聚体

创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)是1/3外伤相关死亡的促发因素[1]，轻中度TBI即格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)≥9分者约占入院脑损伤患者的90%，部分轻型颅脑损伤患者可能发生进展性出血损伤(progressive hemorrhagic injury，PHI)，进而转变为重型颅脑损伤，约7%需手术[2]。在患者病情恶化之前，通过入院时患者的临床特征及实验室检查做出预测，从而做出及时处理，可以给患者带来益处。本研究回顾性分析2013年9月～2015年8月我科132例轻中度TBI患者的临床资料，41例(31.1%)进展为PHI，探讨导致PHI发生的可能危险因素，为临床工作提供参考。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

病例选择标准：未行急诊手术治疗的轻中度(GCS≥9)TBI，排除严重多发伤及入院后3 d内死亡患者，根据《颅脑创伤临床救治指南》(第3版)[3]进行治疗，在急诊室进行颅脑CT检查并在初始损伤后24小时内复查。

132例轻中度TBI中，男84例，女48例。年龄1～88岁，平均44.52岁。交通伤50例，跌倒伤45例，坠落伤25例，坠物伤7例，打击伤5例。血肿部位：单侧额颞部102例，顶部8例，枕部12例，双侧额颞部10例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 在急诊室立即行首次颅脑CT检查，入院做全面的神经系统查体，同时密切观察患者的神志、瞳孔、肢体活动等变化及头痛、呕吐、躁动等临床症状，必要时心电监护，急诊行血常规及凝血系列检查，予止血、对症支持治疗，根据临床症状及颅内血肿类型、血肿量、中线移位等决定是否应用甘露醇等脱水药及使用量。如病情恶化则及时复查CT，否则于TBI发生后4～8 h行常规首次定时复查CT，最长不超过24 h，此后随病情变化动态复查CT。对有手术指征者积极手术治疗。

1.2.2 信息采集 患者基本资料(性别，年龄)，受伤原因(坠落，跌倒，打击，交通伤，坠物伤)，损伤类型(冲击伤，对冲伤，双侧伤)，入院时的瞳孔大小[正常，扩大(>4 mm)，缩小(<2 mm)]，瞳孔对光反射(正常，减弱，消失)，入院时高血压(收缩压≥140 mm Hg)，受伤到首次CT检查时间，血肿部位，血肿类型，骨折处硬膜外血肿，是否合并脑挫裂伤，是否合并蛛网膜下腔出血，以及出院时的格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale，GOS)。

1.2.3 实验室检测项目 入院时的凝血功能指标[凝血活酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、国际标准化比率(INR)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)、纤维蛋白降解产物(FDP)、D-二聚体]，血常规，血糖，肾功能。

1.3 诊断标准

1.3.1 PHI[4～6]入院24 h内复查CT，与入院时CT比较，颅内出现新的出血灶或出血灶扩大且>25%，包括血肿扩大和出血性挫伤灶扩大。

1.3.2 血肿体积计算公式 血肿体积=A×B×C/2，A、B、C为血肿3个径线的最长径。

1.3.3 脑挫裂伤和颅内血肿的区别[7]出血在损伤灶内的比例，出血占损伤灶2/3或以上视为颅内血肿，反之视为脑挫裂伤。

1.3.4 预后判断 按照出院GOS评分判断，恢复良好为5分，轻度残疾为4分，重度残疾为3分，植物生存为2分，死亡为1分。

1.4 统计学方法

应用SPSS22.0软件完成。计数资料用n(%)表示，计量资料用均数±标准差表示。首先对自变量进行单因素分析，计量资料的比较采用独立样本t检验，对P<0.05的计量变量绘制受试者工作特征曲线(ROC curve)了解其值与PHI的关系，计数资料的比较采用卡方检验，然后对单因素分析有统计学意义(P<0.05)的自变量进行多因素逐步logistic回归分析，采用向后LR法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

132例轻中度TBI中41例(31.1%)发生PHI，其余91例(68.9%)进入非PHI组。2组单因素分析结果见表1，年龄、损伤类型、入院时收缩压、合并脑挫裂伤、合并蛛网膜下腔出血、D-二聚体、红细胞计数、血糖及出院GOS评分差异有统计学意义(P<0.05)。将有统计学差异的计量资料D-二聚体、红细胞、血糖和入院收缩压分别与PHI绘制ROC曲线(图1～4)，曲线下面积分别为0.772、0.469、0.655、0.610，标准误为0.045、0.053、0.057、0.058，P值为0.000、0.569、0.006、0.047，D-二聚体、血糖和入院收缩压的P<0.05。根据ROC曲线坐标，选取D-二聚体6500 μg/L(灵敏度0.725，特异度0.719)，血糖6.85 mmol/L(灵敏度0.632，特异度0.621)，收缩压140 mm Hg(灵敏度0.500，特异度0.716)为诊断界点，依此分别将其转换为分类变量，再与PHI、非PHI组进行卡方检验，结果显示差异均具有显著性(P<0.05)。

表1 单因素分析结果

图1 D-二聚体ROC曲线 图2 红细胞ROC曲线 图3 血糖ROC曲线 图4 收缩压ROC曲线

对经单因素分析有统计学意义的自变量进行多因素逐步logistic回归分析，结果(表2)显示：入院时高血压(≥140 mm Hg)，合并脑挫裂伤和D-二聚体≥6500 μg/L是发生PHI的独立危险因素(OR>1，P<0.05)。分析判别效果，以预测概率0.5为判别分界点，判对率为78.0%。

表2 多因素分析结果

3 讨论

PHI以前称为迟发性血肿，TBI后较为常见，也是近年颅脑创伤救治中关注的热点之一，轻中度TBI患者10%～20%可发展至昏迷[2]，进而转变为重型颅脑损伤，导致住院时间延长、医疗负担加重以及预后变差，提示TBI病情恶化[8]，如果病情逐渐加重不能早期进行正确诊断和处理，病死率将大大增加。本研究31.1%轻中度TBI患者发生PHI，通过对轻中度TBI患者入院特点及常规检查，探讨PHI发生的危险因素。

本研究PHI组年龄大于非PHI组。随着年龄的增长，血管壁逐渐硬化、弹性减退，脂质粥样硬化使血管脆性增加，最终导致易破裂出血；逐渐发生生理性脑萎缩，颅骨与脑之间的缝隙增大，使外伤引起脑挫伤等的概率增加；心肺功能相对较差，从而导致局部代谢产物易蓄积，引起血管反应性扩张，出血难以停止。

本研究结果显示入院收缩压≥140 mm Hg者发生PHI的可能性增加。本组既往无高血压病史患者，外伤后血压增高，通过ROC曲线分析验证，以140 mm Hg为界点分为高血压组和非高血压组，多因素分析显示高血压(≥140 mm Hg)为轻中度TBI患者发生PHI的危险因素。血压持续增高突破调节上限时，可引起脑血流过度灌注，从而促进PHI的发生，并加重脑肿胀和血脑屏障的损害，导致病情恶化。高血压是发生PHI的独立危险因素。

White等[9]的研究表明，进展性损伤很可能对临床结果造成负面影响。本组CT复查发现31.1%的患者发生进展性出血，需要改变治疗措施，有必要常规进行CT复查。关于具体复查时间，国内学者普遍认为，伤后2 h内行头颅CT检查发现颅骨骨折和(或)颅内出血性病变者，即使无特殊病情变化，也应该常规4～8 h后复查头颅CT以排除PHI[10,11]。

本研究显示损伤类型与PHI的发生有关，以对冲伤及双侧伤发生率为高，并且以双侧伤为著，提示患者所受外力较大，病情比较严重复杂，发生病情进展的可能性随之增大。合并脑挫裂伤是轻中度TBI患者发生PHI的独立危险因素。关于TBI血肿亚型与PHI发生关系的研究结果不一致，Allard等[4]的研究结果显示脑实质挫裂伤(intraparenchymal contusions，IPC)更有可能发生PHI，与本研究结论相符。目前普遍认为：脑挫裂伤及由此引发的脑血管坏死、破裂出血等继发性外伤性改变，是脑内PHI的病理基础。同时，2015年德克萨斯健康科学中心的大样本研究[5]结果显示：脑挫裂伤患者发生PHI相对于其他发生PHI的TBI患者预后差，特别是同时合并有创伤性凝血者。

本研究显示合并创伤性蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)者发生PHI的可能性增加。Greuters等[12]的研究显示：TBI患者合并SAH时更容易发生PHI，特别是合并颅骨骨折者，其预后也较无SAH患者更差。其可能机制为：外伤后出现SAH，说明脑血管管壁受到较严重且广泛的破坏，从而引起炎症介质及酸性物质蓄积、血管扩张，最终导致血液渗出血肿扩大；另外，血液的降解产物可诱发不同程度血管痉挛，从而进一步加重外伤脑组织缺血缺氧，周围乳酸堆积，更易引起出血。

本研究中既往无糖尿病史的TBI患者发生PHI后，血糖普遍轻度升高，发生PHI组与非PHI组比较，差异有统计学意义，经过ROC分析，选取6.85 mmol/L为界点，单因素分析仍具有统计学差异，虽然多因素分析未提示血糖为独立危险因素，但不能排除血糖升高作为一项危险因素与轻中度TBI患者发生PHI有关。Sung等[13]报道：颅脑外伤后急性期出现血糖应激性升高可反映病情严重程度，亦可作为预测预后的简易指标。其可能机制为：①脑外伤引起交感-肾上腺髓质系统兴奋，胰高糖素、皮质醇和生长激素等水平升高，致肝脏葡萄糖的产生增加及对外周血糖的摄取减少，从而引起血糖升高。②脑损伤使胞浆钙离子骤然增多，引起细胞“钙超载”。作为第二信使的钙离子可激活与神经递质有关的酪氨酸羟化酶，加速5-羟色胺、儿茶酚胺类神经递质合成、释放，进而促进胰高血糖素、抑制胰岛素的分泌，从而引起血糖升高。③脑外伤亦可损伤下丘脑-垂体-靶腺轴的结构和功能，使胰岛素、胰高血糖素分泌比例失调，引起血糖升高。

TBI后凝血功能异常已是公认，创伤后凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)发生率在40%以上[6]，Epstein等[14]的meta分析显示平均发生率为35.2%(17%～86%)，这种大幅度的变动可能是由于不同的研究设计和关于TIC的不同定义引起的，PLT、INR、TT和aPTT等常被用做凝血的监测，FDP和D-二聚体这2个指标较以上指标提示凝血病的有无和PHI的发生可能更为可靠。在本研究中，轻中度TBI患者不管是否发生PHI，TT、PT、INR、aPTT均大致在正常参考范围内，单因素分析其差异也无统计学意义(P>0.05)，而FDP、D-二聚体具有显著差异(P<0.05)。将D-二聚体进行ROC曲线分析，以6500 μg/L为界点，差异亦具有显著统计学意义(P<0.05)，并且经多因素分析得出，D-二聚体≥6500 μg/L是轻中度TBI后发生PHI的独立危险因素。D-二聚体与TBI患者预后也存在显著相关。Laroche等[15]报道伤后1～4 h即会发生凝血异常。本研究选取的都是轻中度TBI患者，这是2组TT、PT、INR、aPTT等凝血指标均大致在正常参考范围内的原因。D-二聚体作为反映继发性纤溶亢进的重要指标，常提示DIC的发生，其含量变化亦可用于反映人体高凝状态及纤溶亢进的标志。D-二聚体在神经系统损伤出血中有着重要意义，脑组织富含纤溶酶原激活物，脑损伤时大量释放[16]，引起继发性纤溶亢进，使纤维蛋白分解，从而生成大量D-二聚体，从而对PHI的发生起着促进作用。对轻中度TBI患者中D-二聚体显著升高(≥6500 μg/L)者，应早期复查，及时处理，以缩短住院时间，降低致残率及病死率。

轻中度TBI患者发生PHI的预后较未发生PHI者明显凶险。本研究结果显示轻中度TBI患者PHI的发生与年龄较大、伤后血压升高、合并脑挫裂伤、合并蛛网膜下腔出血、血糖升高、低FDP水平和D-二聚体升高有关，其中伤后高血压、合并脑挫裂伤和D-二聚体升高是独立危险因素。

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(修回日期：2016-03-04)

(责任编辑：王惠群)

Risk Factors for Progressive Hemorrhagic Injury After Mild to Moderate Traumatic Brain Injury

WangWusheng,LiAimin,ChenJun,etal.

DepartmentofNeurosurgery,AffiliatedLianyungangHospitalofXuzhouMedicalCollege,Lianyungang222000,China

ChenJun,E-mail:junchen18961326528@qq.com

Objective To research risk factors related to progressive hemorrhagic injury (PHI) after mild to moderate (Glasgow coma scale ≥9) traumatic brain injury (TBI). Methods A retrospective study was made on 132 cases of mild to moderate traumatic brain injury between September 2013 and August 2015, among which 41 (31.1%) cases were deteriorate to PHI (PHI group). The univariate analysis included gender, age, injury mechanism, type of injury, pupillary size, reaction of pupil to light, hypertension on admission (level of systolic blood pressure ≥ 140 mm Hg), time of CT scanning for the first time, hematoma location, hemorrhage types, combined brain contusion, combined subarachnoid hemorrhage, first blood coagulation function index, blood glucose, routine blood test and renal function on admission, and Glasgow outcome scale(GOS) score at discharge. The logistic regression was used to analyze multiple factors. Results Univariate logistic regression indicated that the age, type of injury, high blood pressure on admission, combined brain contusion, combined subarachnoid hemorrhage, plasma D-dimmer values, RBC, blood glucose and GOS scores at discharge had significantly statistical differences between the two groups (P<0.05). Multivariate analysis showed high blood pressure on admission (OR=2.417,P=0.045), combined brain contusion (OR=2.792,P=0.017) and D-dimmer level ≥ 6500 μg/L (OR=4.968,P=0.000) were independent statistically significant risk factors of PHI. ConclusionPHI with TBI is common in patients with high blood pressure on admission, combined brain contusion and higher D-dimmer level (≥ 6500 μg/L). These patients should be given intensive care.

Traumatic brain injury; Progressive hemorrhagic injury; D-dimmer

A

1009-6604(2016)05-0399-06

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.05.004

2015-11-27)

*通讯作者，E-mail：junchen18961326528@qq.com