成人围术期体温升高的诊断与治疗
2017-01-04孙卓男综述审校
孙卓男 综述 徐 懋 审校
(北京大学第三医院麻醉科，北京 100083)
·文献综述·
成人围术期体温升高的诊断与治疗
孙卓男 综述 徐 懋*审校
(北京大学第三医院麻醉科，北京 100083)
围术期体温升高的原因多种多样，其中恶性高热、抗精神病药恶性综合征以及5-羟色胺综合征这三种原因较为罕见，容易混淆，而一旦误诊，却可导致灾难性后果。本文就引起围术期体温升高的原因予以分析，并重点讨论恶性高热、抗精神病药恶性综合征以及5-羟色胺综合征这三种疾病的发病机理、临床鉴别诊断以及治疗措施。
围术期； 体温升高； 恶性高热； 抗精神病药恶性综合征； 5-羟色胺综合征
体温超过37.2 ℃即为体温升高[1]。体温升高可能是某种疾病的重要临床表现，也可能是全身整体状况的有力提示。体温持续升高可引起横纹肌溶解、多脏器衰竭，甚至可能致死。因此，发现体温升高后应积极查明原因，降温支持治疗的同时治疗原发病。围手术期简称围术期，指手术前3天至术后30天这一时间段[1]。围术期体温升高的原因多样，其中恶性高热、抗精神病药恶性综合征以及5-羟色胺综合征这三种原因较为罕见，容易混淆，且一旦误诊，可导致灾难性后果。因此围术期体温升高应当引起麻醉医生、ICU医生以及围术期相关医护人员的重视。本文就围术期体温升高的原因予以分析，其中将重点讨论恶性高热、抗精神病药恶性综合征以及5-羟色胺综合征。
1 恶性高热(malignant hyperthermia，MH)
恶性高热是目前所知唯一可由常规麻醉药引起并造成围术期死亡的遗传性疾病。该病是亚临床肌肉病，即患者平时无异常表现，但在全身麻醉过程中接触卤族吸入麻醉药(氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等)和(或)去极化肌松药(琥珀胆碱)后，细胞内钙离子通道开放时间显著延长，肌质网内钙离子大量释放，引起程度不同的骨骼肌高代谢状态及横纹肌溶解，产生大量热量，导致体温持续快速升高，甚至可致死亡[2]。恶性高热的发生率因地区人种而异，1∶5000～1∶10万，男女比例(2.5～4.5)∶1，儿童及青少年多见。所幸的是，近年来由于氟烷和琥珀胆碱的应用减少，恶性高热的发生率有所降低，恶性程度也有所减轻[3, 4]。
研究表明，兰尼定受体(ryanodine receptor 1，RYR1)基因19q13.1位点的突变可能与恶性高热的遗传易感性有关[5]。兰尼定受体是存在于肌浆网上的一种钙离子通道。突变的兰尼定受体在特定诱发剂的作用下，开放时间显著延长，钙离子大量释放，肌肉持续收缩，因而产生体温升高，肌肉强直，横纹肌溶解等表现[6]。然而，近期研究表明，发生恶性高热的患者中，仅有50%可检出RYR1基因，显然，RYR1基因并不是导致恶性高热易感的唯一突变基因[7]。其他基因位点尚有待验证。
诊断恶性高热易感性的金标准为体外肌收缩试验，即将活检取下的肌肉组织暴露于特定浓度的氟烷或可卡因中，若肌肉收缩程度高于某一阈值，即诊断为恶性高热易感。许多先天性疾病曾被怀疑与恶性高热有关，如成骨不全症、努南综合征、特发性高肌酸激酶血症、King-Denborough综合征等[8]。然而，现有研究仅能证明King-Denborough综合征与恶性高热关系密切[9]，其他综合征与恶性高热的关系仍有待研究。
呼气末CO2分压(PETCO2)升高、自主呼吸时呼吸频率增快是恶性高热发生的早期征象。其他早期症状包括快速型心律失常、高碳酸血症、呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒、单纯咬肌痉挛或全身肌肉强直等。相对于氟烷，目前常用的吸入麻醉药引起的恶性高热始发时间延后，恶性程度降低[4]。因此，体温升高超过38.8 ℃可能是相对后期的症状。与之相比，15分钟内体温升高超过1 ℃更具有诊断意义[10]。其他相对晚期的症状包括室上性或室性心律失常、急性肾衰竭、横纹肌溶解(肌酸激酶升高)、低血压和循环衰竭[2]。咬肌痉挛和一过性PETCO2升高也会出现于注射氯化琥珀胆碱后早期[11]。而窦性心动过速常被误判为麻醉过浅。这些均需与其他引起围术期体温升高的疾病进行鉴别诊断(表1)。
表1 恶性高热的鉴别诊断[12]
恶性高热的治疗措施包括立即停用可疑麻醉药物，改吸入麻醉为全凭静脉麻醉，采用非去极化肌松药维持肌松，将挥发罐从麻醉回路中拆下，以最大流量行纯氧过度通气，分钟通气量为初始值2～4倍，降温，以及应用特效解救药丹曲林等。丹曲林能够特异性抑制肌浆网钙离子释放，从而缓解肌肉强直。应用剂量为2～2.5 mg/kg(20 mg/安瓿)，每隔5 min给药一次，累积最大使用量20 mg/kg，直至呼吸循环稳定。
2 抗精神病药恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)
抗精神病药恶性综合征是指改变药物剂量诱发中枢神经系统多巴胺能物质突然减少而引起的一组症状和体征，包括体温升高、肌肉僵硬、意识障碍、大汗、快速型心律失常、血压异常、血肌酐升高(横纹肌溶解)以及白细胞升高等[13]。该病人群总体发生率0.5%～3%，病死率4%～30%[14]。围术期发生率和病死率未知。
改变药物剂量包括两种情况：服用神经抑制剂阻断多巴胺受体[15]；原服用多巴胺能药物患者突然撤药[16]。其中神经抑制剂包括吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯甲酰胺类和二苯氧氮平类，它们广泛用于抗精神病治疗。围术期发生的抗精神病药恶性综合征多见于第二种情况，即帕金森病患者于术前自行停服多巴胺能药物，术后逐渐出现相关症状。因此，对于帕金森病患者，应仔细询问病史，明确所用药物种类及服药间隔。如左旋多巴半衰期短，严重帕金森病患者或可每隔4 h服用一次。对于这种患者，若行长时间大手术，和(或)预计短期内无法进食，可留置胃管并经胃管给予多巴胺能药物，以维持中枢神经系统多巴胺水平，防止该疾病的发生。需要特别指出的是，在围术期用药中，具有镇静及止吐作用的氟哌利多和氟哌啶醇具有抗多巴胺能作用。既往报道因单独服用氟哌利多或氟哌啶醇而致抗精神病药恶性综合征，多为大剂量应用所致[15, 17]。目前临床中氟哌利多和氟哌啶醇的应用已大为减少，已被安全性更高、副作用更少的镇静和止吐药物取代。
有学者基于以下特点提出抗精神病药恶性综合征与恶性高热可能具有相同的遗传易感性[18]：①两病都具有高热、肌肉僵硬及横纹肌溶解的症状，且病死率相似(均为10%～30%)；②两病应用丹曲林治疗均有效；③罹患两病患者，体外肌收缩试验均可出现异常结果。当然，两者也有差异：抗精神病药恶性综合征属自限性疾病，亚急性起病，药物剂量改变后24 h～1周内症状逐渐出现并加重，体温一般小于41 ℃；而恶性高热则多见爆发性起病，于诱发药物应用后数分钟内体温急骤升高，短期内即可导致循环衰竭。对罹患抗精神病药恶性综合征者进行体外肌收缩试验，不同研究者得出了相悖的结论。Adnet等[19]观察到14例抗精神病药恶性综合征患者中，13例不具有恶性高热易感性。Caroff等[20]观察到7例抗精神病药恶性综合征患者中，5例具有恶性高热易感性。一种可能的解释为罹患抗精神病药恶性综合征的患者可能具有不同的遗传异质性，这也可以解释为什么抗精神病药恶性综合征患者在症状、敏感药物等方面存在着较大差异。现有研究尚不能得出确切结论，仍需更进一步的研究加以讨论。
抗精神病药恶性综合征尚无统一的诊断标准。目前认为，结合病史，出现高热、肌肉僵硬和肌酸激酶升高(表明存在横纹肌溶解)这三种症状，高度提示抗精神病药恶性综合征的可能。治疗方面，因加用神经抑制剂导致者，应立即停用神经抑制剂；由停用多巴胺能物质导致者，应加用多巴胺能物质，并进行支持治疗。丹曲林可能对抗精神病药恶性综合征治疗有效，如Rosenberg等[21]于1989年回顾了64例，丹曲林可加速抗精神病药恶性综合征症状的缓解，但目前尚无确切结论。需要注意的是，对于出现意识障碍者，应谨慎应用镇静剂，因为某些镇静剂也有抗多巴胺能作用，有可能会加重症状[22]。
3 5-羟色胺综合征(serotonin syndrome，SS)
5-羟色胺(5-HT)综合征是指由药物导致的5-HT能物质增多或5-HT受体过度激活而引起的精神状态、神经肌肉功能以及自主神经功能高反应状态三联征[23]。具体表现由轻至重(表2)，严重者甚至引起死亡。
表2 5-羟色胺综合征的症状反应三联征[23]
诱发5-HT综合征的机制包括抑制5-HT吸收、降低5-HT代谢、增加5-HT合成、增加5-HT释放以及激活5-HT受体[23]。其涉及的主要药物见表3。
表3 诱发5-HT综合征的药物分类及具体药物名称[23]
对于抑郁症患者，术前应详细询问病史及服用药物，明确药物类型。对于术前服用5-HT能药物者，围术期应慎用具有5-HT能作用的药物，如哌替啶、曲马多、甲氧氯普胺、昂丹司琼和格拉司琼等。目前已报道的由哌替啶、甲氧氯普胺或曲马多参与引起的5-HT综合征多为长时间、大剂量应用这些药物所致，即支持药物诱发5-HT综合征的剂量依赖效应。如Houlihan[24]报道一例原本应用文拉法辛和米氮平的患者，在加用曲马多后出现5-HT综合征。然而考虑到个体差异的因素，围术期仍应谨慎应用这些药物，如同为5-HT能药物的甲氧氯普胺与哌替啶禁忌合用。
5-HT综合征的临床诊断为排除性诊断[24]。目前最常应用的诊断方法为Hunter 5-HT综合征诊断标准(Hunter serotonin toxicity criteria，HSTC)(表4)[25]。治疗上应立即停用所有5-HT能药物，必要时应用5-HT受体拮抗剂(如赛庚啶)，并进行支持治疗，维持循环稳定。症状通常会在24 h之内有所好转。
表4 Hunter 5-HT综合征诊断标准[25]
满足1及2～6项中的至少一项
4 其他原因
4.1 中枢神经系统疾病
Thompson[26]的研究表明，50%的缺血性或出血性脑卒中患者可出现体温升高。细菌性和病毒性脑膜炎均可导致体温升高。
4.2 药物中毒
阿司匹林过量可致体温升高。苯丙胺，苯丙胺衍生品(3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺，俗称摇头丸)，可卡因及单胺氧化酶抑制剂等可致肾上腺素能物质生成增加，致幻蘑菇、含颠茄生物碱的草药、抗帕金森药、抗组胺药、抗痉挛药等可致胆碱能物质生成减少，这些药物均可导致体温升高。研究表明，体温超过40 ℃将显著增加病死率。Chandra等[27]报道一例服用3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(俗称摇头丸)过量者致体温骤升，并最终导致死亡。支持疗法及镇静药物可缓解症状。
4.3 撤药反应
4.4 感染
各类感染均可导致体温升高。严重的脓毒血症亦可出现横纹肌溶解。此时应用丹曲林可能有效[29]。
4.5 输血反应
输注血小板和红细胞可引起体温升高，多发生于输注期间或输注结束后短期内，程度为轻中度，往往不需特殊处理[30]。
4.6 内分泌病
未控制良好的甲状腺功能亢进(甲亢)及嗜铬细胞瘤，围术期可突发甲亢危象或嗜铬细胞瘤危象，导致体温升高。甲亢危象时，PETCO2和体温逐渐升高，与恶性高热者的PETCO2和体温急骤升高不同。而嗜铬细胞瘤危象时，患者随伴大汗，但体温显著升高并不常见。
4.7 过敏或类过敏反应
过敏或类过敏反应可致外周血管扩张，体温升高，但升高程度仅为轻度。
5 丹曲林
丹曲林是一种非特异性的骨骼肌松弛剂，其作用于兰尼定受体(RYR1)基因，引起细胞内钙通道关闭，阻止肌浆网内钙离子释放从而松弛骨骼肌[31]。丹曲林还能非特异性地降低肌肉代谢率，进而降低体温。因此，丹曲林广泛用于降低由各种原因引起的体温升高(表5)。
本文列举了围术期体温升高的主要原因，其中重点分析了恶性高热、5-羟色胺综合征及抗精神病药恶性综合征。这三种综合征均可因围术期用药引发，若不及时诊治，均可因疾病恶化、体温升高导致全身多脏器衰竭，最终导致死亡。因此，医生应对围术期体温升高引起足够重视，特别是对患有精神情感类疾病的患者予以重视，术前详细询问病史、用药情况，围术期注意药物的相互作用，术后尽早恢复用药。
表5 丹曲林治疗围术期体温升高的效果
+：有效果；-：无效果，或不需应用丹曲林；±：不同研究所得结论存在分歧；？：未知
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(修回日期：2016-05-16)
(责任编辑：王惠群)
On Diagnosis and Treatment of Perioperative Hyperthermia in Adults
SunZhuonan,XuMao.
DepartmentofAnesthesiology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China
XuMao,E-mail:anae@163.com
Perioperative period; Hyperthermia; Malignant hyperthermia; Neuroleptic malignant syndrome; Serotonin syndrome
A
1009-6604(2016)06-0549-06
10.3969/j.issn.1009-6604.2016.06.021
2016-03-01)
*通讯作者，E-mail：anae@163.com
【Summary】 There are many causes that can induce perioperative hyperthermia. Among them, the following three causes, malignant hyperthermia, neuroleptic malignant syndrome, and serotonin syndrome, have rare incidence and are easy to confuse and may lead to disastrous consequences. We reviewed the causes of perioperative hyperthermia, and focused on the pathogenesis, differential diagnosis and treatment of malignant hyperthermia, neuroleptic malignant syndrome, and serotonin syndrome.
