长期糖皮质激素治疗对特发性炎性肌病Lp(a)和hs-CRP水平的影响

曾祥俊 曾国勇 肖军兰

长期糖皮质激素治疗对特发性炎性肌病Lp(a)和hs-CRP水平的影响

曾祥俊 曾国勇 肖军兰

目的 通过检测特发性炎性肌病(IIM)患者糖皮质激素(简称“激素”)治疗前、后不同时期血清脂蛋白(a)〔Lp(a) 〕、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平变化，观察激素对IIM患者体内炎性状态的影响。方法 选择确诊IIM患者25例(肌炎组)，分别在泼尼松片治疗前及治疗后第3、6、9、12个月采用免疫散色比浊法和免疫透射比浊法检测其血清Lp(a)和hs-CRP水平，同时检测血总胆固醇(CHO)、 甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸、同型半胱氨酸(HCY)水平。另选择15名作者医院门诊体检的健康人员检测其上述指标，作为健康对照，进行比较分析。结果 肌炎组治疗前Lp(a)、hs-CRP、CHO、LDL-C、HDL、血尿酸、HCY水平与对照组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。肌炎组患者治疗后第3、6、9、12个月 Lp(a)、hs-CRP水平均较治疗前及对照组明显升高(均P<0.05)，治疗后第6个月与第9、12个月比较无明显差异(P>0.05)。肌炎组治疗后各观察月CHO、LDL-C、HDL、血尿酸、HCY水平及治疗后第3个月TG水平与治疗前及对照组比较差异无统计学意义(均P>0.05)；TG在治疗后第6、9、12月水平较对照组、治疗前及治疗后第3月时高(P<0.05)。结论 长期激素治疗的IIM患者可出现血清Lp(a)、hs-CRP水平升高。

强的松；特发性炎性肌病；脂蛋白(a)；超敏C反应蛋白

近年来，国内外有关特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)患者长期使用糖皮质激素(下文简称“激素”)治疗后发生脑出血或脑梗死的报道逐渐增多。Tisseverasinghe等[1]曾发现多发性肌炎和皮肌炎患者脑血管意外的发生率较普通人群高，但未描述确切原因。另有学者认为可能是激素增加了IIM的心脏及脑血管意外事件发生的风险有关[2-3]，但也有学者认为激素治疗后脑卒中危险因素增加，如血压、血糖升高、高脂血症等，从而使脑动脉粥样硬化进程加速[4]。

脂蛋白a〔Lipoprotein(a)，Lp(a)〕和超敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)与动脉粥样硬化关系密切，而IIM心脑血管事件发生率高于普通人群，推测其原因可能与长期使用激素治疗有关，对诊断和预测血管性事件发生及发展具有重要意义[5]。因此，本研究拟通过检测IIM患者激素治疗前后血清Lp(a)、hs-CRP水平，以观察激素对其体内炎性状态的影响，期望为临床防治IIM心脑血管事件有所帮助。

1 对象和方法

1.1 观察对象 对2010-06-2014-06期间在南昌大学附属赣州医院神经内科门诊或住院部就诊的确诊为IIM(包括多发性肌炎、皮肌炎)的患者25例，患者均符合Dalakas 等的诊断标准[6]，经实验室及肌肉病理活组织检查确诊，并经激素治疗有效。排除标准：患有高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、慢性肾功能不全、凝血功能障碍、心肺功能不全、肝功能不全、精神病或依从性差的患者。25例患者中男11例、女14例；年龄22～49岁，平均年龄(39.4±11.2)岁，病程1周至5个月，平均病程(1.3±3.8)个月， 其中多发性肌炎21例、皮肌炎4例，所有患者均未发现有肌病、自身免疫性疾病及其他遗传性疾病家族史。肌炎组治疗使用泼尼松片口服，开始剂量为泼尼松片1～2 mg/(kg·d)或等效剂量的其他激素如甲泼尼龙等，对于严重的肌病患者或伴严重吞咽困难、心肌受累或进展性肺间质病变的患者使用甲泼尼龙冲击治疗(甲泼尼龙每日500～1000 mg，静脉滴注，连用3 d)，冲击治疗后改为前述方案的泼尼松片口服，在用药后1～2个月症状明显改善或心肌酶谱基本正常后逐渐减量，总疗程在18～24个月。用药期间定期复查心肌酶谱，至肌酸激酶基本正常或症状基本缓解后逐渐减少泼尼松用量(每月减量5 mg，至总量为20 mg时改为每月减量2.5 mg，至口服量为5 mg时长期维持)。

另选择15例作者医院门诊体检的正常健康人员作为健康对照(对照组)，其中男8名、女7名，年龄25～51岁，平均年龄(44.7±8.4)岁；对照组均为健康正常人群，既往体健，无高血压、明显肥胖、糖尿病及内分泌代谢性疾病史；无长期药物使用史。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集：由一名神经科医生对肌炎组和对照组进行一般资料询问，包括脑血管病危险因素的记录如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、饮酒等情况。

1.2.2 相关指标检测：肌炎组患者在使用激素治疗前、激素治疗后第3、6、9、12个月分别抽血查血清hs-CRP、Lp(a)、血脂〔包括总胆固醇(total cholesterol，CHO)、 甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)〕、血尿酸(uric acid，UC)、血同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)检测。对照组一次性检测上述观察指标。

Lp(a)、hs-CRP检测分别采用免疫散色比浊法和免疫透射比浊法，东芝TBA-40FR自动生化分析仪进行测定及常规质量控制。

1.3统计学处理 数据采用SPSS17.0软件进行分析。对计量资料进行正态性和方差齐性检验，对非正态分布的数据进行对数转换，各指标的实验数据均用均数±标准差表示，多组均数比较采用单因素方差分析 ，两两比较采用q检验 ，各组治疗前后比较采用配对资料t检验或重复测量数据的方差分析，计数资料比较采用Pearson卡方检验.以 P<0.05为差异有统计学意义。

表1 肌炎组治疗前、后与对照组实验室结果比较

注：治疗前及治疗第3、6、9、12个月均为肌炎组；与对照组及肌炎组治疗前比较，*P<0.05；与肌炎组治疗后第3个月比较，#P<0.05

2 结果

2.1 肌炎组治疗前与对照组的一般临床资料比较 两组间年龄、性别比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 肌炎组治疗前、后与对照组实验室结果比较 具体结果见表1。肌炎组患者治疗前Lp(a)、hs-CRP、血脂、UC、HCY水平与对照组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。肌炎组治疗后第3、6、9、12个月 Lp(a)、hs-CRP水平均高于治疗前及对照组(均P<0.05)，其中治疗后第6、9、12个月时Lp(a)、hs-CRP水平均高于治疗后3个月时(均P<0.05)，而第6、9、12个月时水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。肌炎组治疗后第3、6、9、12个月时CHO、LDL-C、HDL、UC、HCY水平及第3个月TG水平与治疗前相比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；TG在治疗后第6、9、12个月水平均高于对照组、治疗前及治疗第3个月时水平(P<0.05)，且第6、9、12个月组三组间两两比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

3 讨论

IIM是与自身免疫性疾病有关的骨骼肌疾病，使用激素有效治疗所需疗程较长。长期使用激素则可能出现许多并发症，如血压、血糖升高，高脂血症，向心性肥胖，消化性溃疡及骨质疏松等，还可能导致体内炎性因子水平升高。近年来临床实践发现IIM患者在使用激素治疗期间或之后数年较易发生脑血管意外事件，大多数学者认为与激素治疗有关。

Lp(a)具有清除组织脂质和拮抗动脉粥样硬化作用，是目前国内外公认的心、脑血管疾病的独立危险因素指标之一[6-7]，C反应蛋白是一种全身炎性反应急性期的非特异性标志物，也与动脉粥样硬化及急性缺血性脑卒中的发生发展、严重程度及预后密切相关，两者均能强有力地预测心脑血管事件的发生。本研究对25例经激素治疗有效的IIM患者进行了为期1年的观察，结果显示IIM患者经泼尼松、甲泼尼龙等激素治疗后第3、6、9、12个月血浆Lp(a)、hs-CRP水平较治疗前及对照组均明显升高(均P<0.05)。治疗后6个月时Lp(a)和hs-CRP水平达到观察期内的最高，第9个月、第12个月时与第6个月时比较无明显变化。本研究肌炎组患者激素治疗后血清Lp(a)和hs-CRP水平明显升高可能提示肌炎组患者在激素治疗后动脉粥样硬化过程在一定水平持续稳定存在。本研究还发现，肌炎组治疗后各观察月CHO、LDL-C、HDL、血尿酸、同型半胱氨酸水平及第3个月TG水平与治疗前相比均无明显差别(P>0.05)，仅TG在治疗第6、9、12月水平(此三组间比较差异无统计学意义)高于对照组、治疗前及治疗后第3个月(P<0.05)。本研究结果还显示，肌炎组治疗前血浆Lp(a)、hs-CRP水平、CHO、LDL-C、HDL、血尿酸、Hcy水平及、TG水平与对照组比较差异均无统计学意义。上述结果提示激素治疗后IIM患者血脂、血尿酸、Hcy水平等脑卒中危险因素并未明显增加，仅TG水平于6个月后升高，但治疗后第3、6、9、12个月 Lp(a)、hs-CRP水平均较治疗前及对照组升高，这提示肌炎组患者经泼尼松治疗后，动脉粥样硬化进展程度可能较治疗前趋于加重，这可能是心脑血管疾病风险增加的一种原因，这一研究结果也与Arenilas等[8]的推测相符。此外，还有学者认为激素可能通过直接损伤脑动脉以及胰岛素抵抗等途径增加了IIM的心脏及脑血管意外事件发生的风险[3-4]，这仍需要进一步研究。

综上可见，较长期使用激素治疗后IIM患者Lp(a)、hs-CRP等血清炎性因子水平明显升高，这可能与IIM患者出现血管性事件有关，但尚需大样本的研究以提供更多可靠的证据。此外，今后研究中还需观察IIM患者非激素治疗或激素治疗的其他疾病患者hs-CRP、Lp(a)变化情况，以及随访若干年后其脑卒中发生的风险，进一步评估激素与脑卒中或动脉粥样硬化之间的关系。

[1]Tisseverasinghe A, Bernatsky S，Pineau CA. Arterial events in persons with dermatomyositis and polymyositis[J].J Rheumatol, 2009, 36(9): 1943-1946.

[2]Doria A，Shoenfeld Y，Wu R，et al. Risk factors for subclinical atherosclerosis in a prospective cohort of patients with systemic lupus erythematosus[J]. Ann Rheum Dis, 2003, 62(11):1071-1077.

[3]Tanay A，Leibovitz E，Frayman A，et al. Vascular elasticity of systemic lupus erythematosuspatients is associated with steroids and hydroxychloroquine treatment[J]. Ann NY Acad Sci, 2007,1108: 24-34.

[4]Ettinger WH Jr, Hazzard WR. Prednisone increases very low density lipoprotein and high density lipoprotein in healthy men[J].Metabolism. 1988,37(11):1055-1058.

[5]Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis[J].Lancet ,2003, 362(9388): 971.

[6]李晓春，张松照，赵葵, 等. 冠心病患者氧化型低密度脂蛋白自身抗体与高敏C反应蛋白的关系[J].中华检验医学杂志, 2004, 27(4): 230-233.

[7]Xia J，May LF，Koschinslky ML.Characterization of the basis of lipoprotein(a) lysine-binding heterogeneity[J].J Lipid Res，2000,41(10):1578-1584.

[8]Arenilas JP，Alvarez-Sabin J，lolina CA，et a1.C-reactive protein predicts further ischemic event in first-ever transient ischemic attack or stroke patients with inuacranial largeartery occlusive disease[J].Stroke，2003, 34(10): 2463-2468.

(本文编辑：2014-11-20)

Influence of long period treatment with glucocorticoid hormone to the serum levels of Lp(a)and hs-CRP in idiopathic inflammatory myopathies patients

ZENGXiangjun,ZENGGuoyong*,XIAOJunlan.

*DepartmentofNeurology,TheAffiliatedGanzhouHospitalofNanchangUniversity,GanzhouJiangxi341000,China

Corresponding author：ZENG Guoyong，Email：hsyygy@126.com

Objective To detect the levels of serum lipoprotein(a)〔(Lp(a)〕 and hypersensitive C-reactive protein(hs-CRP) pre-treatment and in different stages after treating with glucocorticoid hormone in idiopathic inflammatory myopathies(IIM) patients and to observe the influence of long period treatment with glucocorticoid hormone on inflammatory state in patients with IIM. Methods Twenty-five patients who met the diagnostic criteria of MC Dalakas(IIM group) was selected. The levels of serum hs-CRP and Lp(a) were detected by means of immune scatter turbidimetry and immune transmission turbidity，and the levels of total cholesterol(CHO),triglyceride(TG),high density lipoprotein (HDL),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), uric acid(UC) and homocysteine(HCY) were also detected before and after treating with glucocorticoid hormone in the 3rd month,6th month,9th month and 12th month, respectively. 15 cases who had health examination in the outpatient were selected as the healthy control group.Comparative analysis was adopted among the controls. Results Levels of Lp(a), hs-CRP, CHO, LDL-C, HDL, UC and HCY were not significantly different between the IIM group before treating with predinisone and the healthy control group (P>0.05).Both of the levels of serum Lp(a) and hs-CRP in the IIM group significantly increased in the 3rd,6th,9th and 12th month after treating with predinisone compared with pre-treatment stage and the healthy control group(P<0.05). However, the serum levels of Lp(a) and hs-CRP in the 6th month were not higher than in the 9th and the 12th month (P>0.05). The serum levels of CHO,LDL-C,HDL,UC and HCY were not significantly different among each month after treatment with predinisone, pre-treating with predinisone and the healthy control group(P>0.05).The serum level of TG significantly increased in the 6th month、9th month and 12th month after treating with predinisone than the levels of pre-treating with predinisone, the 3rd month after treatment and the healthy control group, respectively (P<0.05). Conclusions Long period treatment with glucocorticoid hormone (predinisone) could raise the serum levels of Lp(a) and hs-CRP in IIM patients and may be associated with increased risk of cardiovascular events.

predinisone; idiopathic inflammatory myopathies; lipoprotein(a); hypersensitive C-reactive protein

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.06.002.

江西省卫生厅计划课题(课题编号：2010396)

341000 南昌大学附属赣州医院：神经内科(曾祥俊、曾国勇)，病理科(肖军兰)

曾国勇，Email：hsyygy@126.com

R743.3

A

1006-2963(2016)06-0389-04

邹晨双)