应对苯二氮卓类药物对神经系统的不良反应之策

吴永鹏+刘燕

【中图分类号】R986.07 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2016）11-0-01

三唑仑、溴西泮、氯普唑仑、咪达唑仑、奥沙西泮、氟西泮、羟基安定、艾司唑仑、阿普唑仑、替马西泮、氯氮?、夸西泮、劳拉西泮、地西泮、硝基安定、氟硝基安定等苯二氮卓类药物。这类药物有几十种之多。这类药物大多用于失眠、抗惊厥、抗焦虑等。但每个药物之间也有作用上的差别。但这类药物在使用中，其不良反应很多，尤其是神经系统的不良反应，需要用药者多加防范。

残留效应：晚上口服这类药物后，白天仍然残留这类药物的效应，产生了不良反应，如宿醉效应、头晕、嗜睡、记忆力下降、精神活动损伤、乏力等症状，若应用剂量过大时，可致暂时性记忆缺失，剂量再大时，可见到共济失调。残留效应程度和服用药物的剂量、药物的半衰期及药物自身性质有关联。服用苯二氮卓类者，因影响运动和精神功能，降低灵活性及反应时间延长，用药者不能自觉，易招致车祸或意外。对于要求高度集中注意的职业如驾驶员、精密仪器使用者、高空作业者等来说，应警惕其操作事故的发生。这些反应与酒精饮用过度相似。

在应用这类药物的过程中，如果饮酒时间和用药时间相近，饮酒（乙醇）会增强其中枢的抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷、严重者可致死。究其原因，苯二氮卓类药物和乙醇对中枢神经系统的作用有相加作用，乙醇可增加苯二氮卓类药物的吸收，使血药浓度升高，而苯二氮卓类药物又使乙醇对中枢神经的毒性反应增加20%---30%。苯二氮卓类药物的种类、用药量、和饮酒的量决定了对中枢神经损害的程度，其中地西泮最严重。使用这类药物时，莫饮酒。

遗忘效应：逆行性遗忘是这类药物在镇静催眠的同时，产生的不良反应，逆行性遗忘是在用药后不能记忆信息。导致的可逆性的遗忘现象，识别能力减退，应与药物的种类及血浆浓度和应用的剂量相关联，血浆中药物浓度越高，遗忘程度也就越发严重。尤其不适用于繁重的脑力劳动及学习或考试时的患者应用。如果需要服用药物催眠，白天还要从事脑力劳动，应考虑三唑仑，该药产生的白天嗜睡作用相对小。

停药效应：苯二氮卓类安眠药物轻易不成瘾，但可产生依懒性。如常见的是停药反跳性失眠，反跳性失眠是一种精神病及大脑功能紊乱的症状，体现为睡眠紊乱。常见于服用短效或中效药物的患者停药物后的2---3日出现，半衰期长的药物则在停药后10---20天发生，撤药症状中，表现的症状为睡眠困难，异常的激惹状态和神经质等症状，有些症状较严重，如精神错乱、焦虑、兴奋、惊厥、颤抖、眩晕、肌肉痉挛、异常多汗等。严重的撤药症状多见于长期服用过量的患者，也有常规剂量按时服药，切血药浓度稳定，切安全有效的范围内，但服药时间长，如果停药后，也可出现反跳性失眠，神经质等。半衰期短的药物停药后发生快而严重。至于地西泮、氯氮卓类药物等的活性代谢产物及奥沙西泮等，在血液内可持续数日至数周，停药后，如果发生失眠反跳现象，要在10---20日之后才出现。又如每天使用地西泮60---120毫克，停药症状持续6周以上。癫癎患者突然停药可引起癫癎持续状态。严重的精神抑郁可使病情加重，甚至产生自杀倾向。三唑仑对有些病例易致激惹和攻击行为，应采取预防措施，欧洲有些国家已经停用。告诫长期使用这类药物者，不得自行停药。

特殊人群：老年人的中枢神经对这类药物较敏感，静脉注射时可出现呼吸暂停、低血压、心动过缓甚至心跳停止。老人即使使用这类药物的剂量在安全范围内，血药浓度也在安全范围，但对体弱的患者依旧而产生过度镇静、精神错乱、定向力障碍、虚脱、甚至可解脱抑制而情绪激动。老人低蛋白血症更易发生这些不良反应。而肝身功能损害者可使这类药物的半衰期更延长，不良反应更严重，这些不良反应发生率较中年人高出一倍。我们建议，老年人使用这类药物时，尽可能的避免使用，对入睡困难和中途易醒的老年患者而言，可选短、中长半衰期的药物，早醒的患者可选用半衰期长的药物；对于一过性失眠的患者，可用或不用这类药物，即使要用，也只是一次或二次；短期失眠者，从小剂量开始，最好有间隔，用药期不宜超过2周。对于慢性失眠者，应服用最小剂量以维持，尽量使用半衰期短的药物。这是老人克服苯二氮卓类安眠药物产生对神经系统不良反应的有效措施。小儿的中枢神经对苯二氮卓类药物特别敏感，不易将这类药物代谢为无活性的产物，因此中枢神经可持久的抑制。新生儿使用这类药物及其代谢产物后，疗程稍长，容易积聚，使新生儿嗜睡，哺乳困难，体重下降。如婴幼儿静脉注射地西泮后，可见到异常反应，有两眼求上翻、凝视、无意识笑、步态不稳等。氟西泮、氯硝西泮、奥沙西泮及其代谢产物可入乳汁，新生儿代谢这类药物较成人慢，不提倡婴幼儿应用这类药物。孕妇后应用这类药物（特别是孕3个月内）应用氯氮卓和地西泮有增加胎儿致畸的危险，其它苯二氮卓类也有此可能，除发生癫痫外，最好不用这类药物。在妊娠的最后数周内应用这类药，可使新生儿中枢活动有所抑制，在分娩或分娩时用该类药物，导致出生的新生儿肌张力软弱，嗜睡、拒吮。特殊人群应慎用或禁用这类药物。

依赖成瘾性：药物依赖成瘾性主要是精神及躯体方面的，大多数用药者服用该类药物的2周或2周以上，催眠效果就明显下降，长期使用就有成瘾的发生可能，停药后失眠反而加重。苯二氮卓类安眠药物产生药物依赖性的模式为：失眠或焦虑→苯二氮卓类安眠药物治疗→出现反跳性失眠→需要加大药物量治疗→产生耐受性→需要加大药物量治疗→出现药物依赖→无法终止治疗。有患者应用这类药物长达几十年，早已产生依赖成瘾性，其依赖成瘾性十分符合这种模式，在终止用药的过程中十分痛苦，戒断症状严重，反馈给我们终止用药有想自杀的心理。对于患有严重抑郁病的患者，使用这类药物可使病情进一步加重，自杀的倾向愈加明显应采取必要的措施。患有抑郁症的患者最好同时再应用抗抑郁药物。也建议长期失眠者，寻找失眠的原因，或找心理医生进行心理及行为方面的治疗，这类药长期或大量使用时易成瘾，尤其是和易成瘾的药物合用，如吗啡类药物，更是易成瘾。停药时，为了避免反跳失眠的发生，在用药时从产生疗效的小剂量开始，并在停药时逐渐缓慢的停止。也可用替代疗法，即一种药物使用一段时间后，大约1-3月，换另一种药物，逐渐缓慢停用前一种药物，增加后一种药物的量，逐渐过度。对于有些失眠症使用这类药疗效不佳时，如睡眠时相前移、延迟综合征等，可考虑行为疗法。