缬沙坦联合小剂量雷公藤多苷治疗2型糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察

苏保国+李海红+马永宏

【中图分类号】R586.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2016）11-0-01

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，约1/3的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病[1]，蛋白尿是糖尿病肾病的特征性标志。最终发展为终末期肾病，到前为止，由于临床治疗效果有限不少学者仍在积极寻找更有效的方法。我院内科从2012年1月-2015年12月对56例糖尿病肾病住院及门诊患者在常规治疗基础上加缬沙坦联合小剂量雷公藤多苷片，降低尿蛋白疗效确切，现报告如下。

1.资料与方法

1.1一般资料 所有病例入选时均签订知情同意书、符合《糖尿病肾病诊断标准》[2]：①确诊2型糖尿病肾病时间超过5年，或有糖尿病视网膜病变；②持续蛋白尿，24h尿蛋白定量>300mg/d；③临床和实验室检查排除其它肾脏疾病。入选时均排除以下情况：①严重在心脏疾患及严重高血压且难以控制者；②血液系统疾病，白细胞、红细胞、血小板值低于正常者；③近期感染者及乙型肝炎患者；④双肾动脉狭窄；⑤无糖尿病视网膜病变者。按住院及门诊患者登记序号，单号28例为治疗组，男15例，女13例，年龄47～75岁，平均（62.1±7.3）岁，病程2～18年；双号对照组28例，男16例，女12例，年龄45～72岁，平均（57.2±7.9）岁，病程1～16年。两组在性别、年龄、病程、体重指数等方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者入院后根据病情均给予优质低蛋白饮食.06～0.80g·kg-1·d-1，控制血糖：空腹血糖<6.1mmol/L，餐后血糖<8.0mmol/L，糖化血红蛋白血糖<7.0%；降压，血压控制在130～125/80～75mmHg以下等常规治疗，为对照组。治疗组在对照组治疗基础上给予缬沙坦胶囊（海南澳美华制药有限公司，国药准字H20030153）80～160 mg口服，每日一次、小剂量雷公藤多苷（安徽新陇海药业有限公司，国药准字E34021048）0.5mg·kg-1·d-1，分三次口服。两组疗程均为6个月，治疗期间每月检测血、尿常规及肝、肾功能各一次，出现ALT或AST升高超过正常值2.5倍或WBC<3.5×109/L时停服雷公藤多苷，治疗结束后进行疗效评估。

1.3 观察指标 所有患者在用药开始及治疗后观察以下项目：24h尿蛋白定量、BUN、CRE、Ccr、ALB、ALT、AST， WBC、RBC、PLT。治疗初每2周复查肝肾功能、血常规，1月后每月复查肝肾功能、血常规。治疗组治疗过程中出现ALT、AST超过正常高值2.5倍或WBC、RBC、PLT低于正常低值时停用雷公藤多苷。

1.4 疗效判断[3] 显效：症状、体症消失，24h尿蛋白定量下降50%以上，BUN、Ccr下降30%以上；有效：症状好转，24h尿蛋白定量下降20%～50%，BUN、Ccr下降30%以下；无效：症状及24h尿蛋白定量、BUN、Ccr均无改善，甚至加重。显效+有效=总有效

1.5 统计学方法 计量资料用均值±标准差（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用X2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组疗效比较，见表1

2.2两组治疗前后24h尿蛋白、ALB、BUN、Scr、Ccr比较，见表2

2.4不良反应 两组患者在治疗过程中均未发现明显的不良反应。

3.讨论

糖尿病肾病的发生及发展是多因素综合作用的结果，研究证实糖尿病肾病早期肾脏局部存在肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活，RAS的激活可导致肾小球的高滤过、高灌注和高压力，同时可通过非血流动力学效应影响足细胞相关蛋白的表达和足细胞在肾小球基底膜的附着，引起出现蛋白尿[4]。而足细胞是肾小球中最容易受到损伤的细胞成分，在高糖环境下发生表型转换、脱落、凋亡，使足细胞骨架结构改变，数目和密度减少、足突宽度增加，导致足细胞损伤其结构和功能紊乱，破坏肾小球滤过屏障的完整性等变化与蛋白尿的发生密切相关[5]。近年来研究表明炎症是糖尿病肾病发生与持续进展的重要因素，是一种慢性低度、代谢引发的炎症。缬沙坦除了具有降压作用外，还被广泛用于降低蛋白尿。这是由于缬沙坦不仅可以降低肾小球毛细血管静水压，改善肾小球基底膜选择通透性，减少蛋白的滤出，同时能够减少肾小球系膜细胞对大分子物质的摄取和清除能力，另外，缬沙坦可能通过拮抗血管紧张素受体II过度活化从而减少高糖诱导的足细胞凋亡[6]。临床试验表明血管紧张素II受体拮抗剂可通过血流动力学及非血流动力学的作用延缓糖尿病肾病的进展，且血管紧张素II受体拮抗剂可有效减少连脲霉素诱导的糖尿病大鼠的足细胞损伤[7]。动物实验也显示了糖尿病大鼠致足细胞损伤后，使用ACEI或ARB能恢复足细胞的数量与形态，减少肾小球硬化等，从而减少尿蛋白[4]。DKD指南推荐对于正常血压的糖尿病患者，已经存在大量蛋白尿或微量蛋白尿，应尽早、尽快应用ACEI或ARB类药物。雷公藤多苷具有保护足细胞结构、修复足细胞损伤及抑制炎症反应的作用[8]。经雷公藤多苷治疗的糖尿病大鼠足细胞损伤较模型组明显减轻，它可稳定足细胞的细胞骨架，拮抗嘌呤霉素对足细胞的损伤，恢复足细胞骨架结构和相关分子的表达[9]。雷公藤多苷的副反应主要表现为骨髓抑制、肝损害、肾功能及性腺损害等与剂量及使用时间呈正比，本文治疗组应用小剂量雷公藤多苷0.5mg·kg-1·d-1时未出现不良反应，但需要密切注意老年、原有肝肾功能异常患者，若发现肝功异常或加重，白细胞计数异常降低，应停服，并给予适当的处理。本组结果显示， 治疗组显效率42.9%，总有效率89.2%；对照组显效率21.4%，总有效率64.3%，两组比较有统计学意义（P<0.05）；两组治疗后24h尿蛋白定量下降（P<0.05），ALB上升，且治疗组与对照组比较有统计学意义（P<0.05）；两组治疗前后BUN、Scr、Ccr、ALT、AST、WBC、RBC）、PLT比较无统计学意义（P>0.05），由于应用缬沙坦后，血管紧张素受体II效应被阻断，肾小球出球小动脉扩张，球内压、灌注及滤过降低，即有可能导致血清肌酐水平升高。若上升幅度<35%是正常反应，不应停药；但是，如果上升幅度>35%则为异常反应，此时应该及时停用缬沙坦[10]。

提示在常规治疗基础上加缬沙坦联合小剂量雷公藤多苷降低2型糖尿病肾病尿蛋白作用明显，未发现明显的不良反应，使用安全、方便，值得临床推广。本研究例数较少，时间短，确切疗效还需要大量多中心随机对照的长时间临床研究证实。

参考文献

[1] Farag YM，AI Wakcel JS. Diabetic nephropathy in the Arab Gulf countries. Nephron Clin pract， 2011，119（4）：c317-c323.

[2] 中华医学会.临床诊疗指南肾脏病学分册[M].北京：人民卫生出版社，2011：110.

[3] 王维平，何萍等. 来氟米特联合缬沙坦及胰激肽原酶治疗糖尿病肾病的疗效观察[ J.中国中西医结合肾病杂志，2014，15（3）：237.

[4] 陈灏珠. 林为果 .实用内科学[M]. 13版.北京：人民卫生出版社，2009：2310.

[5] 邵德翠，陆利民. 肾素-血管紧张素系统在糖尿病肾病肾脏足细胞损伤中的作用[J. 生理科学进展，2011，42（4）：246-250.

[6] 李锐钊，章斌等. 缬沙坦对高糖诱导肾小球足细胞活化T细胞核因子2活化剂细胞凋亡的影响[J].中国新药与临床杂志，2013，32（6）：455-459.

[7] MIFSUD SA .ALIEN TJ.BERTRAM JF. ct al.Podocyte fool process broadening in experimental diabetic nephropathy： amelioration with rennin-angiotensin .blockade[J].Diabetologia，2001，44（7）：878-882.

[8] 严小倩，鲁盈. 雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的利与弊[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2014，15（7）：654-655.

[9] 郑云，郝丽，潘梦舒，等. 雷公藤多苷对糖尿病大鼠足细胞变的影响[J]. 中华肾脏病杂志，2011，27（4）：288-292.

[10] 谌贻璞 .肾内科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2015：69.