骨质疏松骨折研究的攻坚者——记南京大学医学院助理研究员张翼峰

骨质疏松骨折研究的攻坚者
——记南京大学医学院助理研究员张翼峰

本刊记者 李明丽

张翼峰

1755年，在英国爱丁堡的一个小实验室里，英国化学家、物理学家约瑟夫·布莱克首次发现了镁元素的存在。自此以后，人类开始了对镁——这种活泼金属材料的不断探索和研究。随着金属材料科学的发展，人们试图将镁用于骨科临床：自19世纪30年代始，骨科医生提出降低镁金属降解的速度，提高镁金属材料的强度与韧性。“因为纯镁太脆了，很难直接应用在骨组织当中。”南京大学医学院助理研究员张翼峰对镁的骨科应用历史进行了回顾。

目前，我国已进入老龄化社会，国家统计局数据显示，我国50岁以上人口已达3亿，其中老年性骨质疏松患者超过7000万。相对于年轻人的骨折，老年性骨质疏松骨折较难愈合，且二次手术取出骨折固定物时发生意外的危险也会大大增加。张翼峰及其团队一直在寻找理想的骨折内固定材料，以求材料自身能够在体内降解从而避免二次手术，这个方向上的突破将会推动目前临床骨科手术范式的革新以及现有医用材料产业格局的大变动。

金属镁成骨作用的研究

2001年，张翼峰进入山西医科大学临床医学专业学习。毕业后，张翼峰没有如大多数同窗好友一样从事医生职业，而是选择到乡下去做大学生村官。在基层，张翼峰一面跟着乡领导处理乡村日常事务，一面读书学习准备自己的专业课程。一年后，他考上了北京大学的研究生。虽然之后整日与繁重的科学实验和各种数据处理作伴，但短暂的村官经历已经让张翼峰充满对社会组织运行的兴趣，以及国家发展道路的坚定信心。2010年硕士毕业后他再次进入基层锻炼，进一步拓展了自己的世界观和人生观。他说：“很多人认为基层很低很不光鲜，但就是这庞大的基层力量支撑起我们国家的伟大崛起。两次下基层的体验对我帮助非常大，不仅让我初步了解了我国基层社会的实际情况，丰富了我的人生经历，更重要的是大大重建了我的内心世界。”

2007年，张翼峰师从北京大学工学院生物工程系郑玉峰老师，攻读硕士学位。郑玉峰老师长期从事镁合金在骨科和心血管应用方面的研究，“虽然硕士期间我的课题是纳米材料的生物安全性评价，但课题和骨科有直接联系，我也是在这时开始接触医用骨科可降解金属的，所以是郑老师领我入门的。”张翼峰表示。正是在这个时候，包括当时德国汉诺威医学院的Frank. Witte教授和香港中文大学秦岭教授课题组都发现镁金属在动物体内显著的成骨效应，但镁金属的成骨机制还不为人知。如果能很好地解释这种现象，并将之应用于难愈合的骨质疏松骨折修复，将是镁金属在骨科植入材料应用方面的一个突破。在郑老师的推荐下，张翼峰毕业后赴香港中文大学医学院跟随秦岭教授进行镁金属成骨机理的研究。

一开始，课题思路迟迟不能打开。终于，事情有了转机。张翼峰清楚地记得在2011年的冬天，秦岭教授找到他，并在手头的纸上画出大鼠股骨的横断面，指着皮质骨外周的骨膜部位，对张翼峰说道：“镁造成的新生骨存在于皮质骨的最外层，那它就很可能和骨膜有联系，你可以尝试把骨膜剥离，看看有什么效果。”，张翼峰当时便觉得找到了清晰的方向，于是他立即造模，在剥离骨膜之后，发现骨髓腔植入镁金属后的成骨作用果然消失了。接下来的研究就更加系统地阐释骨膜中的感觉神经递质在骨生成中的作用。“秦岭教授给了我最关键的启示，确定了我研究的正确方向，把面变成线，再逐步就线上的节点一一进行突破。”张翼峰说道。

人体长骨最外层有一层薄膜，称作骨膜，骨膜是动物长骨表面的一层薄薄的纤维膜，其中分布有大量的感觉神经纤维和干细胞。张翼峰和合作者许建坤博士发现植入骨髓腔的镁针降解后产生的镁离子可以扩散到骨膜部位，增强骨膜组织中感觉神经末梢突触的可塑性，从而使神经末梢释放出更多的神经递质CGRP（降钙素基因相关肽）。“我们发现神经纤维的末端可以释放具有成骨作用的神经递质，而镁离子可以刺激更多这种神经递质的释放。”张翼峰介绍道。

镁的成骨效应预示其可以用于促进难愈合的骨质疏松骨折的愈合。但镁金属在体内会快速降解，其强度也会在较短时间内下降，从而难以持续固定骨折断端。因此，张翼峰等人设计了不锈钢髓内针药物递送支架，支架中空可加载镁金属细针，支架中部与骨折线所在部位开有交替排列孔洞，可使支架内的镁离子释放到骨折断端部位。这种含镁的不锈钢髓内针支架显著促进了骨质疏松大鼠股骨骨折的愈合。这是材料学界和骨科学界首次在动物模型中用镁金属促进了骨质疏松骨折的愈合。

在经历了5年的艰苦研究后，张翼峰等人的工作于2016年8月底以Article的形式在线发表于权威医学杂志Nature Medicine。其中，设计的药物加载髓内针支架获得2015年第43届“日内瓦国际发明奖”银奖，并申请国际专利。

部分作者合影——左二为许建坤博士，左四为张翼峰博士。

科研合作的重要性

科学研究发展到今天，往往需要大量的合作来共同解决问题，对此张翼峰深有体会。这项工作的合作者包括：香港中文大学医学院、北京大学工学院、德国柏林大学医学院、美国德克萨斯A&M大学健康科学中心、美国拉什大学的材料学领域、骨关节科学领域、干细胞领域的科学家。如今，在南京大学医学院任职的张翼峰说：“现在科学研究越来越细化和系统化，一项完整的研究课题包含的工作量很大，其中涉及到的很多技术很难独立完成，需要各方面的协助，所以加强各个机构间的合作是今后科研发展所必须的。”

回首走过的道路，品质正直、待人真诚的张翼峰很感谢北京大学对他培养，“北大给我的影响是潜移默化的，也是深刻久远的。北大的思想自由、兼容并包不仅仅是在学术上对所有老师学生的尊重和保护，也在精神上让我们发现自己对真善美的本能追求。”张翼峰表示。

目前，南京大学医学院与南京师范大学和北京大学合作，对镁金属降解行为进行可控设计，后续研究将克服纯镁及镁合金短期内快速降解的缺陷，保持镁金属材料在体内形态和力学性能的完整至骨折愈合完成。

“我们都知道，目前骨折以后需要用到不锈钢、钛板等材料进行固定，骨折愈合后还要经过二次手术将这些材料取出来，我们的目标是用镁金属替代传统费可降解金属，免去病人骨折二次手术。”张翼峰谈及下一步的计划时说道。据悉，课题组有望在不久的将来设计出能够直接用于人体的可降解镁金属骨折内固定材料，能够显著促进骨质疏松骨折愈合，同时避免二次手术，减轻病人手术痛苦和经济负担。