双盲临床试验紧急揭盲机制的改良及应用*

第四军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室（710032）

石 佳 王 陵△ 蒋志伟 李婵娟 夏结来△

双盲临床试验紧急揭盲机制的改良及应用*

第四军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室（710032）

石 佳 王 陵△蒋志伟 李婵娟 夏结来△

目的 采用双盲设计的随机对照临床试验（RCT）中，个别受试者可能会因某些紧急情况而需要提前揭盲。由于现有的各类应急揭盲程序存在一定弊端，本研究提出一种新的改良的在线应急揭盲程序设计。方法 结合传统的依赖于纸质应急信件的揭盲程序和基于电子应急信件的在线揭盲程序各自的优势，通过线下应急密码信件关联线上电子应急信件实现在线应急揭盲。结果 改良的在线揭盲系统不仅保留了现有的各类应急揭盲程序各自原有的优势，而且有效解决了其存在的问题。结论 改良的密码式在线应急揭盲系统经济实用、安全性高、应急时效性强，具有良好的应用前景和推广价值。

紧急揭盲 应急信件 随机密码 网络 随机对照临床试验

双盲随机对照临床试验（RCT）一般在试验完成、数据锁定之后揭盲，但是在试验过程中受试者可能会发生某些紧急情况需要即刻获知其所接受的治疗，此时从受试者的伦理学利益［1-2］考虑应允许该受试者提前揭盲［3］。当前国内常见的应急揭盲程序设计因应急信件的载体不同主要有两类：传统的依赖于纸质应急信件的揭盲程序和基于电子应急信件的在线揭盲程序［4-5］。前者因操作简单而应急时效性强，但制作成本高造成不必要的浪费且易丢失；后者因完全电子化而不存在成本和丢失的问题，但其基于网络的权限管理会带来安全性与应急时效的冲突。以上两类设计各有利弊，不能直断孰优孰劣，因而在实际应用中所占比例相当。

本研究力求综合传统纸质应急信件与电子应急信件各自的优势，摒其弊端，提出一种新型改良的在线应急揭盲程序设计，该设计通过线下纸质应急信件关联线上电子应急信件实现在线应急揭盲，以尽可能满足不同情况下的需求。

揭盲原理

本研究所提出的这种线下与线上相结合的揭盲程序主要包括线下、线上应急信件设计以及线下与线上的关联设计等环节，具体的原理如下：

（1）线上应急信件 与常规的电子应急信件设计原理一致，首先按方案设计采用SAS统计软件产生随机编码表，然后对试验药物进行编盲（药物编号即受试者编号），之后该随机编码表经加密上传至在线揭盲系统，自动生成与受试者编号一一对应的电子应急信件，该信件内包含有对应受试者编号的电子盲底信息。

（2）线下应急信件 线下应急信件仍采用纸质形式，与传统应急信件不同的是，信件内不再封存受试者组别信息，取而代之的是一个由数字和字母随机组成的固定长度的揭盲密码，因而又称为“应急密码信件”，信件内包含的揭盲密码由在线揭盲系统自动生成。

（3）线下与线上的关联 线下的揭盲密码在使用时将通过受试者编号与线上的电子盲底关联，这种关联是一对多而不是传统的一对一的关系，即用户可使用揭盲密码在线打开与任一指定受试者编号对应的电子应急信件获取电子盲底信息，因而可称之为“改良的密码式在线应急揭盲程序”。

揭盲程序步骤

当某受试者满足应急揭盲条件时，临床研究者首先拆阅线下应急信件即“应急密码信件”获取揭盲密码，然后采用非账户登录模式直接打开在线揭盲系统网址，按页面提示填写该受试者编号和揭盲密码等相关信息，输入完成后系统即可通过揭盲密码关联与受试者编号对应的电子应急信件并打开获取盲底信息，之后该受试者所接受的具体治疗组别将显示在网页上，与此同时，系统将自动记录此次揭盲的所有相关信息并以短信方式通知相关人员。揭盲密码一经使用后即自动失效。具体操作流程详见图1。

实际应用情况分析

传统的纸质应急信件与受试者编号一一对应，内含对应受试者的确切组别，其数量与受试者人数相同，与编盲后的药物编号对应一同发往各中心。然而，由于应急揭盲的发生率一般较低，绝大部分应急信件将不会被拆阅也不可重复使用，因而与受试者相同数量的纸质应急信件会带来较高的制作成本和极大的浪费，尤其在大样本试验中；而且一旦发生丢失的情况，则难以解释清楚盲底是否被提前泄露，更甚者，如果丢失的应急信件对应的受试者恰巧需要应急揭盲，则会导致严重的不良后果。

图1 改良的密码式在线应急揭盲程序流程

与传统的纸质应急信件相比，应急密码信件并不需要与受试者建立一一对应关系，配备数量不低于可能发生应急揭盲的例数即可，且可以随时追加，最大程度降低了印刷制作成本，节约环保［6］，使用也更灵活。应急密码信件即使丢失，也仅是丢失了揭盲密码，其一对多的关联特性决定了该应急信件的丢失不会影响任一受试者的应急揭盲，而且只要网络系统记录显示丢失的揭盲密码未曾使用，即可以证明该应急信件的丢失未导致盲底提前泄露，同时系统会自动关闭该丢失密码的揭盲功能，因而在安全性方面也更胜一筹。

电子应急信件并不存在纸质应急信件的经济成本和丢失问题，基于电子应急信件的在线揭盲程序一般由具有权限的特定人员管理［7-8］，应急揭盲时通过账户登录系统进行在线操作。一旦账户被盗用可能会导致大批电子应急信件被恶意打开，造成盲底提前泄露等恶劣情况，给整个试验带来无法挽回的损失。若为了避免此类情况发生，增加网络安全性而增设多级别账户审批环节，又将会降低应急揭盲的时效性。

与完全采用电子应急信件的在线揭盲程序相比，密码式在线应急揭盲程序通过数量有限的线下应急密码信件无账户登录系统，有效避免了可能因信件丢失而导致的盲底被大面积提前泄露的安全性问题，同时具有与传统纸质应急信件相当的较强的应急时效性（表1）。

讨 论

改良的密码式在线应急揭盲程序设计通过线下应急密码信件关联线上电子应急信件实现在线应急揭盲，很好的综合了传统的依赖于纸质应急信件的揭盲程序和完全基于电子应急信件的在线揭盲程序各自的优势，经济实用、安全性高、应急时效性强，具有良好的应用前景和推广价值。

表1 三种揭盲程序设计的优劣势比较

该系统在应用中仍需注意以下问题：①应急密码信件数量应按需配备，不宜多，在试验过程中根据实际情况可随时追加，以最大程度降低因信件丢失可能导致盲底泄露的风险；②采用无账户模式登录是为了提高应急时效性，便于研究者在紧急情况下能够第一时间获知受试者接受的治疗，因而同时应加强应急密码信件的安全管理，严格规定应急揭盲的条件程序。

目前已有数十个双盲RCT项目采用了改良的密码式在线应急揭盲系统，系统稳定、运行良好。同时，我们还开发了多途径的在线模式，例如PC、平板电脑、手机等多终端兼容，网页、微信、短信等多个揭盲渠道，尽可能确保应急揭盲能够在第一时间执行，并实时通知给所有相关人员，进一步提高时效性，降低受试者参加试验的风险，保障受试者的利益。

［1］Jewell D.Clinical Trials-Past，Present and Future.Annals of Gastroenterology，2002，15（4）：304-306.

［2］Paul J，Seib R，Prescott T.The Internet and Clinical Trials：Background，Online Resources，Examples and Issues.J Med Internet Res，2005，7（1）：e5.

［3］戴国华，张伯礼，郭治昕，等.大样本多中心随机对照试验中的药品管理.中国循证医学杂志，2006，6（8）：609-612.

［4］熊樱，吴笑春，辛华雯.临床试验用药物与应急信件管理中易忽略的问题与对策.中国药师，2011，14（6）：868-869.

［5］刘红霞，孙杰，李兴珊，等.基于网络的随机化系统在临床试验中的应用及其评价.中国新药杂志，2010，19（8）：657-661.

［6］Pavlovic＇I，Kern T，Miklavẽiẽv D.Comparison of paper-based and electronic data collection process in clinical trials：Costs simulation study.Contemporary Clinical Trials，2009，30：300-316.

［7］孙杰，陈君超，刘红霞，等.基于电子化临床数据采集平台的中央随机系统特点及应用.中国新药与临床杂志，2010，29（9）：711-715.

［8］刘保延，文天才，姚晨，等.多中心临床试验中的中央随机系统研究.中国新药与临床杂志，2006，25（12）：931-934.

*本课题受国家自然科学基金资助（81273176，81302509）

△通信作者：夏结来：E-mail：jielaixia＠yahoo.com；王陵：E-mail wl.medstat＠gmail.com

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