3D非刚性运动校正在肝肿瘤动态增强MRI中的应用

赵 丽

赵振华ZHAO Zhenhua

章 俞ZHANG Yu

杨建峰YANG Jianfeng

卢增新LU Zengxin

王 挺WANG Ting

作者单位

绍兴市人民医院（浙江大学绍兴医院）放射科 浙江绍兴 312000

3D非刚性运动校正在肝肿瘤动态增强MRI中的应用

赵 丽ZHAO Li

赵振华ZHAO Zhenhua

章 俞ZHANG Yu

杨建峰YANG Jianfeng

卢增新LU Zengxin

王 挺WANG Ting

作者单位

绍兴市人民医院（浙江大学绍兴医院）放射科 浙江绍兴 312000

中国医学影像学杂志

2016年 第24卷 第11期：820-824，829

Chinese Journal of Medical Imaging 2016 Volume 24 (11): 820-824, 829

目的探讨3D非刚性运动校正在肝肿瘤动态增强MRI（DCE-MRI）中的应用价值。资料与方法回顾性分析2013年1月－2014年11月绍兴市人民医院经病理证实为原发性肝细胞肝癌（HCC）及结直肠癌肝转移的患者37例，分为原发性肝癌组（27例）与结直肠癌肝转移组（10例）。分别对两组患者数据行3D非刚性运动校正，并使用肝脏双血供双室血流动力学Extended Tofts模型计算各组容量转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外容积分数（Ve）、血浆容积分数（Vp）、肝动脉供血比例（HPI）等定量参数，同时测量病灶面积值，比较各组间运动校正前后腹主动脉和门静脉时间-浓度曲线、病灶面积差异。运用ROC曲线比较各定量参数诊断效能。结果3D非刚性运动校正后，门静脉时间-浓度曲线具有更好的平滑性。运动校正前后原发性肝癌组Ktrans值均大于结直肠癌肝转移组，差异有统计学意义（P<0.05）；运动校正后原发性肝癌组Vp值大于结直肠癌肝转移组，差异有统计学意义（P<0.05）。运动校正前Ktrans值的曲线下面积（AUC）为0.80，阈值为0.18/min，灵敏度为81%；运动校正后Ktrans的AUC为0.85，阈值为0.20/min，灵敏度为87%。Vp的AUC为0.80，阈值为0.16/min，灵敏度为72%，特异度为89%。结论3D非刚性运动校正在肝肿瘤DCE-MRI定量灌注中具有一定价值，可提高HCC与结直肠癌肝转移的灵敏度。

肝肿瘤；肿瘤，多原发性；肿瘤转移；结直肠肿瘤；磁共振成像；图像增强；灌注成像

动态增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）定量参数分析是一种基于追踪及定量分析血管内注射的对比剂药代动力学特征的方法，可评估肿瘤组织的微环境，反映肿瘤组织内的血容量、血流量和内皮通透性等微观特征[1]。DCE-MRI定量参数分析用于肝脏时存在一些问题：①易受呼吸和心脏搏动等运动位移的影响。运动位移的存在将导致图像的变形、连续图像之间的序列失调等[2]；同时，运动位移严重干扰时间-浓度曲线，而该曲线常被用来作为药物动力学模型或定量分析的输入信号。因此，运动位移将导致定量参数在临床诊断的准确性上存在偏差[3]。②肝脏具有双重血液供应[4]。传统的单血供数学模型不能准确反映肝脏真实的生理功能，其临床应用相对较局限[5]。因此，肝脏双血供模型和运动校正技术及方法的合理运用能够真实反映肝脏组织灌注和微血管循环的情况；而3D非刚性运动校正是一种有效解决运动位移的方法。在腹部扫描中，即使采用呼吸训练以及呼吸门控采集数据，肝脏图像仍有较严重的运动位移及噪音影响。已有文献证明，对于软组织的渗透性以及灌注定量研究运动校正具有重要意义[3,6]。3D非刚性运动校正使用自由变形非刚性医学图像配准算法作为总体图像校正方法，不同时相的同一层面图像像素点信息匹配方式采用Mutual-Information-Based方法[7-8]。本研究将3D非刚性运动校正和符合肝脏生理学的双血供血流动力学模型应用于肝肿瘤定量DCE-MRI检查中，评价3D非刚性运动校正在肝肿瘤DCE-MRI定量灌注中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2013年1月－2014年11月绍兴市人民医院42例经病理证实（手术或穿刺活检）的原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和结直肠癌肝转移患者，病灶直径均>2.0 cm。HCC患者均为首次确诊，结直肠癌肝转移患者均为结直肠癌术后经随访再次确诊。其中5例因病灶较小（图像后处理后直径<2.0 cm）被剔除，最终共37例纳入研究。其中HCC组27例，男20例、女7例，平均年龄（47.2±3.4）岁；结直肠癌肝转移组10例，男8例、女2例，平均年龄（58.6±5.4）岁。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Verio 3.0T MR扫描仪，患者取仰卧位，采用体部表面相控阵线圈扫描。先行常规平扫：T2WI冠状位、T1WI横断位、T2WI横断位、扩散加权成像（DWI）横断位。再行多期DCE-MRI扫描。动态增强采用3D VIBE T1加权动态灌注序列扫描，所有序列均采用自由呼吸。动态增强扫描前先行多翻转角扫描，扫描参数：TR 3.25 ms、TE 1.17 ms，翻转角：5°、10°、15°，视野350 mm×284 mm，矩阵288×164，层厚5 mm，层数30，每期时间分辨率为6.5 s，每个翻转角扫1个时相。动态增强扫描序列参数：翻转角10°，扫描35个时相，其余参数同上，多翻转角扫描与动态增强扫描总时间为247 s。动态增强扫描至第3时相时，采用高压注射器经肘正中静脉内注射对比剂钆双胺，剂量为0.1 mmol/kg，注射速度为3.5 ml/s。随后采用20 ml生理盐水冲洗。

1.3 图像后处理 将3D VIBE T1加权动态增强序列扫描的多翻转角及动态增强图像通过血流动力学软件Omni.Kinetics进行3D非刚性运动校正以及肝脏灌注及渗透性后处理。所有操作由2名副主任医师独立完成。

1.4 3D非刚性运动校正 将所有动态增强数据导入软件后，采用3D非刚性运动校正方法校正MR扫描时所产生的运动位移以及大部分噪音影响。

1.5 微血管渗透性及肝脏灌注定量后处理 将3D非刚性运动校正前后数据分别导入软件后，拟合肝动脉和门静脉血管输入函数（vascular input function，VIF）。由2名副主任医师勾画VIF感兴趣区（ROI），肝动脉ROI由腹主动脉代替。门静脉选择主干层面，腹主动脉和门静脉的ROI为直径8～10 mm的圆形，拟合腹主动脉和门静脉的对比剂时间-浓度曲线作为肝脏动脉和门脉供血比例参照。血管渗透性参数以及肝脏灌注参数计算采用双血供双室血流动力学模型Extended Tofts。病灶ROI选择病灶最强增强层面（对于多发转移瘤患者选取病灶较大，实性成分较多较易测量的1个病灶），同样采用直径8～10 mm圆形，尽可能避开囊变、坏死及周围血管区。每个病灶选择5个增强最强区域勾画ROI，测量5个ROI的参数并取平均值，重复3次测量并计算各参数平均值，将2位医师的测量数据平均值作为最终测量值。运动校正前后各例数据的VIF 及病灶ROI均保持相同位置及大小。同时测量运动校正前后病灶组织最大层面的病灶面积。根据腹主动脉和门静脉的时间-浓度曲线分析其校正前后曲线受噪音和运动影响的平滑性。分别计算校正前后各病灶定量灌注参数，包括容量转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外容积分数（Ve）、血浆容积分数（Vp）和肝动脉供血比例（HPI），记录运动校正前后病灶面积。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0软件，计量资料如符合正态分布，采用配对t检验，否则采用非参数秩和检验。比较HCC和结直肠癌肝转移的各参数值及病灶面积的差异，P<0.05表示差异有统计学意义。采用受试者工作特征（ROC）曲线确定各参数在运动校正前后诊断HCC和结直肠癌肝转移的阈值及相应的敏感度与特异度。

2 结果

2.1 腹主动脉、门静脉时间-浓度曲线平滑性比较运动校正后门静脉的时间-浓度曲线平滑性较运动校正前受到运动位移和噪音影响更少；而校正前后腹主动脉的平滑性无太大改变（图1）。

图1 运动校正前（A）、校正后（B）腹主动脉（红线）和门静脉（绿线）时间-浓度曲线。曲线的波动幅度较大，平滑性较差（箭）

2.2 HCC和结直肠癌肝转移校正前后各定量参数之间的比较 Ktrans、Kep、Ve、Vp、HPI各参数运动校正前后比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。但各参数在HCC组和结直肠癌肝转移组中却存在差异：运动校正前HCC组和结直肠癌肝转移组Ktrans差异有统计学意义（P<0.05）；运动校正后HCC组和转移瘤组Ktrans、Vp差异均有统计学意义（P<0.05）；运动校正前后，HCC组Ktrans和Vp值均高于结直肠癌肝转移组（P<0.05）；运动校正后两组间Kep、Ve、HPI差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。运动校正前两组Ktrans值的曲线下面积（AUC）为0.80，阈值为0.18/min，灵敏度为81%，特异度为78%（图2）；运动校正后两组Ktrans值的AUC为0.85，阈值为0.20/min，灵敏度为87%，特异度为68%。Vp值的AUC为0.80，阈值为0.16/min，灵敏度为72%，特异度为89%（图3）。

2.3 HCC、结直肠癌肝转移校正前后病灶面积大小比较运动校正前后HCC病灶面积的平均值分别为（20.48± 12.60）和（19.36±12.05）cm2，转移瘤病灶面积的平均值分别为（5.42±2.16）和（5.13±2.25）cm2。运动校正前后病灶的面积对比，差异无统计学意义（P>0.05）；但病灶在原始图像以及功能性参数的面积均值运动校正前大于运动校正后（图4、5）。

表1 3D非刚性运动校正前后原发性肝癌组和转移瘤组各参数比较

3 讨论

磁共振动态增强定量参数分析能够反映微循环结构和组织功能，并且提供肿瘤性病变的解剖、生理和病变血流动力学信息[9]。其中血流动力学动态变化的定量参数包括Ktrans、Kep、Ve、Vp和HPI。DCE-MRI定量参数分析对于血管通透性的改变较为敏感，故在评估血管生成和（或）破坏方面具有重要价值[10]。目前该方法已广泛应用于呼吸运动影响较小的器官，如颅脑[11]、前列腺[12]、乳腺[13]等；但由于运动影响及其自身双血供的生理特点，定量参数分析在肝脏运用中受到一定限制，单血供模型更加无法适用于肝脏定量研究。而3D非刚性运动校正可以有效解决运动位移的问题[6]。

3.1 3D非刚性运动校正在肝脏动态增强磁共振成像中的优势 由于3D非刚性运动校正可以很大程度减少由于容积效应和呼吸运动对参考血管ROI绘制带来的影响，很大程度上提高门静脉时间-浓度曲线的平滑性。原因可归结为门静脉管径小，随着腹部运动位移影响其位置相对不固定；而腹主动脉不存在上述情况，其位置相对固定，管腔较大，对于ROI的测量影响较小，故校正前后对腹主动脉曲线的影响不大。

图像运动校正前后肝内肿瘤病灶面积均值有一定程度的缩小，但变化不明显，差异无统计学意义（P>0.05）。推测面积均值缩小的主要原因是在运动校正前，由于运动位移的存在引起功能性参数彩图上病灶边界不清，相邻图像层间的信号不稳定，导致准确勾画病灶完整的ROI相对比较困难[14]；且勾画时，操作者的主观因素影响较大。运动校正后图像边界相对较清晰、稳定，勾画病灶ROI更加简单和精准。运动校正前由于运动位移，功能性参数彩图上每个时相的同一层面组织不出现在同一位置，甚至出现错层的情况，出现病灶和组织边缘解剖学结构与原始图像不相符或有噪音出现，导致参数的统计结果出现误差。图像运动校正前后肝内肿瘤病灶面积准确性提高的结论有待大样本分级研究证明。

图2 3D非刚性运动校正前Ktrans值对HCC和结直肠癌肝转移鉴别诊断的ROC曲线

图3 3D非刚性运动校正后Ktrans和Vp值对HCC及结直肠癌肝转移鉴别诊断的ROC曲线

图4 男，48岁，HCC。T1WI增强原图（A）；3D非刚性运动校正前（B）、校正后（C）KtransMap病灶ROI的伪彩图；3D非刚性运动校正前（D）、校正后（E）VpMap病灶ROI的伪彩图

图5 男，66岁，结直肠癌肝转移。T1WI增强原图（A）；3D非刚性运动校正前（B）、校正后（C）KtransMap病灶的伪彩图；3D非刚性运动校正前（D）、校正后（E）VpMap病灶的伪彩图

3.2 3D非刚性运动校正在肝肿瘤鉴别诊断中的意义Ktrans在HCC和结直肠癌肝内转移瘤差异有统计学意义，其病理学原因为HCC内肿瘤血供较丰富，新生血管较多，微血管不成熟，基底膜不完整，导致肿瘤微血管通透性增加；而结直肠癌肝转移瘤大部分都为乏血供肿瘤，微血管相对较少，肿瘤血供不丰富，导致其渗透性降低，故Ktrans值小于HCC[15]。

图像运动校正后，参数Ktrans、Ve差异有统计学意义，并可提高HCC和结直肠癌肝内转移瘤的敏感性。其原因主要为：①运动校正前由于运动位移使得病灶ROI周边血管或正常组织也进入ROI，极大地影响后期拟合病灶ROI曲线的真实度和准确度；②运动校正前由于运动位移，图像出现了不合理的噪声值，从而使得参数的测量存在偏差[16]；③参考血管腹主动脉和门静脉时间-浓度曲线对参数的影响。血管输入函数拟合的真实程度越高，对病灶的血供测量越准确。

通过3D非刚性运动校正及定量DCE-MRI双血供血流动力学模型检测分析HCC和直结肠癌肝转移的微血管渗透性和血流灌注的研究显示，无论3D非刚性运动校正与否，Ktrans值在HCC和直结肠癌肝转移间均存在差异；但经过运动校正后，这种差异性进一步增大，Ktrans值是两者鉴别的一项重要指标。Vp在3D非刚性运动校正后，HCC与结直肠癌肝转移差异有统计学意义，提示3D非刚性运动校正对改善定量DCE-MRI血管参数的准确性有一定价值。需要说明的是，本研究选择HCC和结直肠癌肝转移的患者主要是因为两者在微循环血供方面存在明显的差异性，通过机体较大的差异性，间接证实此校正的有效性和必要性。

本研究中存在1例转移病灶测量Ktrans值较大，经过3D非刚性运动校正之后，其值明显减小。分析其原因还包括：病灶实质成分较少，内部信号对比较低，运动位移影响较严重，造成肿瘤识别的边界不清，图像信噪比和对比度下降，导致无法对病灶位置和大小准确诊断，从而使得ROI确定较困难。虽然该病例是极端现象，但可能进一步提示3D非刚性运动校正对定量DCE-MRI血流动力学参数准确性提高具有帮助[17]。

本研究也存在一定局限性：①样本量相对比较少；②对于参考血管平滑性的比较上，缺少合适并且标准的量化方式；③由于目前缺乏肝脏病变大样本定量成像统计数据方面的明确标准，故3D非刚性运动校正对肝脏病变定量参数结果的评价相对困难[18]。

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（本文编辑 闻 浩）

Application of 3D Non-rigid Registration Quantitative Analysis of Dynamic Contrast-enhanced MRI in Hepatic Tumors

Department of Radiology, ShaoxingPeople's Hospital , Shaoxing 312000, China
Address Correspondence to:ZHAO ZhenhuaE-mail: zhao2075@163.com

PurposeTo explore the significance of 3D non-rigid registration of the quantitative analysis of dynamic contrast-enhanced MRI in hepatic tumors.Materials and MethodsThirty-seven patients with hepatic tumors in the ShaoxingPeople's Hospital from January 2013 to November 2014 were retrospectively analyzed. All the patients who underwent the whole-liver perfusion MRI were divided into primary hepatocellular carcinoma group (27 cases) and colorectal cancer liver metastases group (10 cases) according to the pathology. We used double blood supply Extended Tofts model in the both groups to compare the image findings before and after correction with 3D non-rigid registration.Perfusion parameters including volume transfer constant (Ktrans), flux rate constant (Kep), extravascular extracellular volume fraction (Ve), plasma volume fraction (Vp), and hepatic artery index (HPI) were calculated, and lesions sizes were measured. Differences of the time-concentration curve of abdominal aorta and portal venous before and after correction were compared, as well as the lesion areas. Diagnostic efficacy of the quantitative parameters was evaluated by ROC curve.ResultsThe time-concentration curve of the portal vein was more smooth after registration than that before registration. Ktransof HCC group was significantly greater than that of metastases group before and after correction (P<0.05). Vpof HCC group was greater than that of metastases group after correction (P<0.05). The AUC value of Ktransbefore registration was 0.80, and the best threshold was 0.18 min-1, with sensitivity of 81%. After registration, AUC value of Ktranswas 0.85, and the best threshold was 0.20/min, with the sensitivity of 87%. AUC value of Vpwas 0.80, and the best threshold was 0.16, with the sensitivity of 72% and specificity 89%.Conclusion3D non-rigid registration of DCE-MRI may be valuable in differentiating HCC from colorectal liver metastases and may improve sensitivity in diagnosis.

Liver neoplasms; Neoplasms, multiple primary; Neoplasm metastasis; Colorectal neoplasms; Magnetic resonance imaging; Image enhancement;Perfusion imaging

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.11.005

赵振华

2016-07-07

2016-10-25

浙江省自然科学基金（LY16H180006）；浙江省公益性计划（2014C33151）；浙江省医药卫生一般研究计划（2014KYA215）；浙江省医药卫生一般研究计划（2016KYB306）。

R735.7；R445.2