尿肝型脂肪酸结合蛋白和高龄患者经皮冠状动脉介入术后肾功能损伤的相关性*

沈 根， 周芳芳， 叶红华△， 罗 群， 王春燕， 韩利娜

(1宁波大学医学院, 2宁波市第二医院，浙江 宁波 315010)



尿肝型脂肪酸结合蛋白和高龄患者经皮冠状动脉介入术后肾功能损伤的相关性*

沈 根1， 周芳芳2， 叶红华2△， 罗 群2， 王春燕1， 韩利娜1

(1宁波大学医学院,2宁波市第二医院，浙江 宁波 315010)

目的： 探讨在经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的高龄患者中，尿肝型脂肪酸结合蛋白(urinary liver-type fatty acid-binding protein，uL-FABP)与术后急性肾功能损伤及肾脏预后(90 d)的关系。方法:前瞻性收集48例高龄(60岁及以上)患者PCI前后不同时相(术前和术后6 h、24 h、48 h)的尿液标本，并监测他们术前及术后24 h、48 h的血清肌酐(serum creatinine，sCr)水平。其中14个患者sCr在术后48 h内上升大于20 μmol/L，我们将这14位患者纳入本研究，检测这些患者的uL-FABP值，对各个时相的uL-FABP值与48 h内sCr上升值进行相关性分析。此外，对上述14位患者随访90 d，监测他们肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的变化，分析uL-FABP和90 d eGFR变化值的相关性。结果:与术前相比，术后24 h和48 h的uL-FABP水平显著升高(P<0.05)；而患者sCr水平在术后48 h才显著升高(P<0.05)。术前、术后48 h的uL-FABP与48 h内sCr上升值均呈正相关(P<0.01)；术后随访90 d，各个时相的uL-FABP和术后90 d的eGFR变化值无显著相关性。结论:高龄患者PCI术后uL-FABP的升高早于sCr的升高，术前uL-FABP可提示术后48 h内的急性肾功能损伤。

尿肝型脂肪酸结合蛋白； 经皮冠状动脉介入术； 肾功能损伤

造影剂急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)是经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention, PCI)术后发生急性肾衰竭的主要原因，占院内获得性急性肾功能衰竭的总患者中的12%[1]。目前CI-AKI的诊断以血清肌酐(serum creatinine，sCr)为标准，但sCr在基础肾功能不全及活动量少的患者监测中不敏感，另外sCr升高是肾小球损害的指标，主要发生在肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)明显受损后，而造影剂早期肾损伤主要发生在肾小管[2-3]。尽早发现造影剂引起的早期肾损害是减少CI-AKI及改善预后的关键。本研究旨在通过检测PCI术后患者的尿肝型脂肪酸结合蛋白(urinary liver-type fatty acid-binding protein，uL-FABP)改变，评估其在高龄患者PCI术后急性肾功能损伤以及90 d 肾脏预后中的应用价值。

材 料 和 方 法

1 病例来源及分组

我们从2015年7月～2016年1月在本院接受PCI的住院患者中入选48例，监测他们术前、术后24 h、48 h的sCr，其中14个患者sCr在术后48 h内上升大于20 μmol/L，我们将这14位患者纳入本研究，男10例，女4例，年龄70～81岁，所有患者术中均使用含碘造影剂碘克沙醇(GE healthcare)，剂量130～260 mL。所有患者均签署知情同意书，术前12 h及术后12 h均给予0.9%氯化钠溶液静脉滴注，速度为1 mL·kg-1·h-1[4]。纳入标准为年龄>60岁；接受PCI手术并自愿接受水化治疗。排除标准为：(1)严重肝肾功能不全(eGFR<30 mL·min-1·1.73 m-2)，1周内Scr增加>基线值的10%；(2) 低血压、心源性休克；(3)药物控制疗效不佳的3级高血压；(4)严重心功能不全，左室射血分数<40%；(5)接受冠脉介入诊疗术前1周内曾应用碘造影剂；(6)服用过影响肾功能药物者；(7)恶性肿瘤；(8)自身免疫性疾病；(9)急诊PCI。

2 血液及尿液标本留取

分别于PCI术前及术后24 h、48 h采取血液样本，留取术前6 h、术后6 h、24 h和48 h新鲜尿液各10 mL，3 500 r/min离心15 min(离心半径12.5 cm)后，取上清液置于Eppendorf管，于-80 ℃冰箱保存。

3 检测方法

uL-FABP采用ELISA方法进行检测，试剂盒由R&D生产。根据标准曲线计算待测样本所对应的浓度，以μg/L表示。sCr使用酶法检测。血脂、全血细胞、肝功能按常规检测。采用CKD-EPI公式对GFR 进行估算[5]。

4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，正态分布的计量资料用均数±标准差(mean±SD)表示，两组间比较用t检验。等级资料及非正态分布计量资料用中位数(最小值,最大值)[median (minimum， maximum)]表示,组间比较采用秩和检验，二分类资料组间比较采用卡方检验。采用线性相关法分析变量间的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 一般资料

PCI术后48 h内sCr上升值大于20 μmol/L的共14例，其中大于26.5 μmol/L的9例。14例中男性10例，女性4例，平均年龄77.14岁。14例中术前eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2的6例归为术前基础肾功能不全亚组[平均术前肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)为(47.34±8.65) mL·min-1·1.73 m-2]。14位患者给予术后随访90 d，2位失访。一般情况及实验室检查结果见表1。

2 检测指标的变化

患者PCI术前及术后的肾功能和uL-FABP均列在表2中。与术前相比，术后24 h和48 h的uL-FABP水平显著升高，而患者的sCr水平在术后48 h才显著升高。

3 uL-FABP与PCI术后急性肾功能损伤的相关性

PCI术前和术后48 h的uL-FABP与PCI术后48 h内sCr上升值呈正相关；其中术前基础肾功能不全亚组的患者在PCI术后48 h的uL-FABP与48 h内sCr上升值也呈正相关，而患者的术前sCr、eGFR与术后48 h内sCr上升值均无显著相关性，见表3。

4 uL-FABP与PCI术后90 d肾脏功能预后的相关性

12位患者术后随访90 d，8位患者肾功能出现进一步减退(图1)，而各个时相的uL-FABP和术后90 d的eGFR变化值无显著相关性。我们以术后90 d eGFR变化值的中位数(-3.92 mL·min-1·1.73 m-2)为界，将患者分为2组，对2组患者围手术期各个时点uL-FABP和sCr进行比较分析(表4)，虽然各个时相的uL-FABP及sCr在2组间的差异无统计学显著性，eGFR下降大于3.92 mL·min-1·1.73 m-2组术前的sCr却较eGFR下降小于3.92 mL·min-1·1.73 m-2组更低，而术前的uL-FABP较eGFR下降小于3.92 mL·min-1·1.73 m-2组更高，2组患者间差异有统计学显著性的指标是PCI术后48 h内sCr的上升倍数。2组患者的一般情况及实验室检查结果见表5，虽然eGFR下降大于3.92 mL·min-1·1.73 m-2组患者的年龄略小，但2组患者的基线资料对比差异无统计学显著性(表5)。

表1 患者的基线资料

表2 PCI术前及术后的肾功能和uL-FABP的变化

Table 2.The renal function and uL-FABP level before and after PCI(n=12)

*P<0.05 vs pre PCI.

表3 48 h内sCr上升值的线性相关分析

Figure 1.At 90 d from PCI, renal impairment had progressed by eGFR.

图1 12位患者随访90 d，eGFR有进一步下降

表4 以90 d eGFR变化值中位数分组的患者围手术期uL-FABP和sCr的变化

Table 4.The levels of uL-FABP and sCr according to the eGFR change(Mean±SD.n=6)

TheindexeGFRchange(mL·min-1·1.73m-2)>-3.92<-3.92PvalueuL-FABP(ug/L) PrePCI0.37(0.18,2.25)0.84(0.37,5.61)0.07 6hafterPCI0.56(0.18,0.56)0.75(0.18,7.3)0.32 24hafterPCI4.93(0.56,6.18)1.78(0.37,38.74)0.63 48hafterPCI2.25(0.56,9.73)3.09(0.18,29.2)0.87sCr(μmol/L) PrePCI114.45±33.6983.32±36.600.16 24hafterPCI126.33±34.58105.42±63.410.26 48hafterPCI139.78±32.51146.45±82.410.52ArelativesCrmeasurementwithin48h1.24±0.091.73±0.410.03

表5 以90 d eGFR变化值中位数分组的患者基线资料

Table 5.The background data of the patients according to the eGFR change

TheindexeGFRchange(mL·min-1·1.73m-2)>-3.92<-3.92Pvaluen66Age80.00±3.5874.83±4.540.05Female0(0%)3(50%)0.18BMI24.12±3.6726.27±2.500.34Diabetesmellitus2(33.33%)0(0%)0.46Hypertension5(83.33%)6(100%)1Diseasedvessels0.70 102 220 344Calciumchannelblocker2(33.33%)3(50%)1ACEinhibitor1(16.7%)0(0%)1AngiotensinIIreceptor inhibitor3(50%)3(50%)1 β-bockers2(33.3%)5(83.3%)0.24Diuretics3(50%)3(50%)1Statin6(100%)6(100%)1Hb(g/L)117.50±14.43125.33±9.480.63CRP(mg/L)7.47(1.54,10.43)3.87(1.13,32.05)0.87Alb(g/L)37.62±5.5939.93±4.950.46Uricacid(umol/L)431.02±92.28360.72±237.380.42AST(IU/L)19.67±5.2030.67±26.040.33ALT(IU/L)18.00±5.5130.67±15.600.11TC(mmol/L)3.49±0.683.69±0.670.61LDL(mmol/L)1.80±0.592.02±0.570.53TG(mmol/L)1.39±0.561.45±0.370.85BNP(ng/L)544(18,4568)5260(562,8248)0.05LVEF(%)64.20±6.8362.17±8.060.67Contrastmedium(mL)185(160,260)160(160,260)0.34

讨 论

肝型脂肪酸结合蛋白属于脂肪酸结合蛋白家族，主要表达于肝脏、胰腺、小肠和肾脏，能结合并转运脂肪酸，具有抗氧化及信号转导的功能。uL-FABP主要来自于肾小管细胞，可间接反映肾小管损伤，而肾小管的损伤可以诱导炎症细胞的迁移和肾纤维化，最终导致肾功能下降[6]。研究表明，uL-FABP检测急性肾损伤的敏感性高，可较早地发现sCr尚未升高的肾损伤[7]。

Nakamura等[8]研究发现，基础肾功能不全的患者在冠脉造影术后，其中发生造影剂肾病的患者术后24 h和48 h的uL-FABP均较术前显著上升。本研究中，纳入了PCI术后48 h内sCr上升大于20 μmol/L的高龄患者，这些患者术后24 h及48 h的uL-FABP也均较术前显著升高，而sCr在48 h才较术前显著上升，提示uL-FABP较sCr更能早期预测PCI术后的肾功能损伤。另外，我们发现PCI术前和术后48 h的uL-FABP与术后48 h内sCr上升值呈正相关，在Nakamura等[8]研究中，肌酐清除率和uL-FABP均是造影剂肾病独立预测因子，其中uL-FABP是最佳的预测因子，我们认为PCI患者围手术期uL-FABP水平可反映术后48 h内的肾功能损伤，而本研究中患者术前sCr及eGFR与术后48 h内sCr上升值未发现相关性，有待扩大样本量后进一步验证。我们认为PCI围手术期监测高龄患者的uL-FABP有利于提早发现术后造影剂急性肾损伤，及时给予水化治疗和选用肾毒性相对小的造影剂等予以防治。

术后随访90 d，12位患者中8位患者eGFR出现下降，本研究中我们纳入的患者标准是术后48 h内sCr上升大于20 μmol/L，虽然目前造影剂急性肾损伤的诊断标准是术后48 h内sCr上升大于26.5 μmol/L[9]，但是对于sCr上升大于20 μmol/L的高龄患者，其术后长期肾脏预后仍值得关注。有研究显示[5]，基础肾功能不全的患者冠状动脉造影术后，虽然没有达到造影剂肾病的诊断标准，但术后1年随访肾功能仍有下降，且术后48 h的uL-FABP与术后 1 年的肾脏预后呈负相关，在我们目前的研究中，这些患者PCI围手术期的uL-FABP和术后90 d 的eGFR变化值之间无显著相关性，但是术后90 d 的eGFR下降明显的患者术前uL-FABP更高，虽然受限于样本量，差异无统计学显著性，PCI围手术期uL-FABP升高的高龄患者术后长期肾脏预后值得进一步研究。另外本研究发现PCI术后90 d 时eGFR下降明显的患者术后48 h内sCr上升倍数显著增高，我们考虑与sCr上升值相比，sCr上升倍数更能反应患者造影剂肾损伤的严重程度。

本研究的如下不足之处是单中心小样本的研究，随访时间只有90 d，且未检测术后sCr上升小于20 μmol/L患者的uL-FABP。因此，尚需更大样本、更长随访时间的多中心研究，进一步验证uL-FABP在高龄患者PCI术后肾功能损伤预测中的价值。

综上所述，高龄患者PCI术后uL-FABP的升高早于sCr的升高，术前的uL-FABP可提示术后48 h内的急性肾功能损伤。

[1] Andreucci M, Faga T, Pisani A, et al. Acute kidney injury by radiographic contrast media: pathogenesis and prevention[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014:362725.

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[3] 邹文博,苏津自,许昌声,等.阿托伐他汀对碘普罗胺引起的糖尿病大鼠肾小管上皮细胞凋亡的影响[J].中国病理生理杂志,2013, 29(8):1393-1399.

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(责任编辑： 卢 萍， 余小慧)

加重慢性阻塞性肺疾病的炎症触发因素促成了2类固有淋巴样细胞在肺内的可塑性

固有淋巴样细胞(innate lymphoid cells, ILCs)是粘膜免疫的重要介质，1类固有淋巴细胞(ILC1细胞)和3类固有淋巴细胞(ILC3细胞)已经被证明具有功能可塑性。Jonathan等发现2类固有淋巴细胞(ILC2细胞)在传染性疾病或者毒性物质侵害反应过程中也表现出表型可塑性，其特征是可以明显降低转录因子GATA-3的表达，以及随后对ILC1所产生的干扰素α(interferon-α，IFN-α)的调控。在病毒感染期间，ILC2细胞在炎症部位聚集的同时向ILC1样细胞表型转换成为ILC1细胞，而白细胞介素12(interleukin-12, IL-12)和白细胞介素8(interleukin-8, IL-8)参与了这种转换调控。这些ILC1细胞通过依赖于转录因子T-bet表达的方式增强病毒诱导的免疫炎症反应。值得注意的是，IL-12可以将人类ILC2细胞转化为ILC1细胞，这种ILC1细胞转换的频率在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者中与疾病的严重程度和疾病加重易感性相关。因此，ILC2细胞功能的可塑性会促进抗病毒免疫，这在呼吸系统疾病如COPD中可能产生不良后果。鉴于ILCs多表型混杂的性质以及缺乏已知的细胞特异性表面标志物，针对这些细胞可塑性的靶向调控可能会为COPD急性加重期的治疗和管理带来新方法。

Nat Immunol, 2016, 17(6):626-638(范冲竹)

Correlation of urinary liver-type fatty acid binding protein concentration with renal injury in aged patients undergoing percutaneous coronary intervention

SHEN Gen1, ZHOU Fang-fang2, YE Hong-hua2, LUO Qun2, WANG Chun-yan1, HAN Li-na1

(1MedicalCollegeofNingboUniversity，2NingboNo.2Hospital,Ningbo315010,China.E-mail: 1946886281@qq.com)

AIM: To determine whether urinary liver-type fatty acid-binding protein (uL-FABP) levels are related to acute renal injury and prognosis of renal (90 d) in the aged patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). METHODS: The patients with age 60 or older undergoing PCI (n=48) were selected to conduct a prospective study. There were 14 patients with the occurrence of renal injury after PCI [renal injury was defined as an increase in serum creatinine (sCr) of greater than 20 μmol/L within 48 h after PCI]. uL-FABP was measured before PCI and at 6 h, 24 h and 48 h after PCI by ELISA. Correlation of the changes of sCr and estimated glomerular filtration rate (eGFR) after PCI with the uL-FABP levels was analyzed. RESULTS: uL-FABP increased significantly at 24 h and 48 h after PCI (P<0.05). However, sCr was only significantly increased at 48 h after PCI (P<0.05). The levels of uL-FABP before PCI and at 48 h after PCI were all significantly correlated with the increases of sCr within 48 h after PCI (P<0.01). No signifi-cant correlation between uL-FABP levels and the changes of eGFR following PCI (90 d) was observed.CONCLUSION: The increase in uL-FABP at 24 h after PCI in the aged patients may be an early indicator for acute renal injury as indicated by sCr at 48 h following PCI. Measurement of uL-FABP before PCI in the aged patients with occurrence of renal injury may be an important indicator for renal damage within 48 h.

Urinary liver-type fatty acid-binding protein; Percutaneous coronary intervention; Renal injury

1000- 4718(2016)11- 2031- 05

2016- 06- 14

2016- 08- 05

浙江省医药卫生科技计划(No.2015KYA200)

R363； R44

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.11.019

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