天麻醒脑胶囊治疗血管性认知功能障碍临床观察

来建明 林亚明



天麻醒脑胶囊治疗血管性认知功能障碍临床观察

来建明1林亚明2

目的观察天麻醒脑胶囊对血管性认知功能障碍(VCI)的改善作用及毒副作用。方法将121例血管性认知功能障碍(VCI)患者随机分成两组：天麻醒脑胶囊治疗组(88例)和茴拉西坦胶囊对照组(33例)；两组均进行蒙特利尔认知评估(MoCA)量表、简易智能状态检查(MMSE)量表、日常生活活动(ADL-R)量表、临床痴呆分级(CDR)量表、事件相关诱发电位(P300)及血常规、肝功能、肾功能测定。治疗(90±7)天时重新测定上述内容并加以对比。结果治疗组和对照组在治疗后的MoCA量表、MMSE量表、CDR量表均较治疗前有明显改善(P<0.05)，两组之间比较未见明显异常(P>0.05)；治疗组治疗后ADL-R量表评分改善同对照组相比有明显差异(P<0.05)；两组患者治疗后P300数值比较未见明显差异；两组患者治疗后血常规、肝功能、肾功能检测同治疗前相比均未见明显异常(P>0.05)。结论天麻醒脑胶囊可有效改善VCI患者的认知功能损害，在治疗(90±7)天时是安全的。

血管性认知功能障碍；天麻醒脑胶囊；中医药疗法

血管性认知功能障碍(Vascular cognitive impairment，VCI)是由血管因素导致或与之伴随的认知功能损害，可单独发生或与阿尔茨海默病(AD)伴发[1]。通常包括两类，一类是血管性非痴呆的认知功能损害(vascular cognitive impairment no-dementia，V-CIND)，其中包含主要表现为多认知功能域损害的血管性轻度认知功能损害(V-MCI)；另一类就是传统的血管性痴呆(Vascular dementia，VaD)，其中卒中人群中的VaD年发病率为8.5%[2]。VCI被公认为是一种高度流行和可以预防的综合征。积极开展对VCI的研究和防治工作，对提高患者的生存质量有着重要的意义。天麻醒脑胶囊是云南永孜堂制药有限公司生产的传统中成药，由天麻、地龙、石菖蒲、远志、熟地黄、肉苁蓉等组成，具有滋补肝肾，平肝熄风，通络止痛之功效，临床应用于肝肾不足所致的头痛头晕、记忆力减退、失眠、反应迟钝、耳鸣、腰酸等。本研究采用天麻醒脑胶囊对VCI进行了试验性治疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究收集2009年6月—2010年7月云南中医学院第一附属医院脑病科门诊和住院患者共133例。其中治疗组共入选97例，试验中脱落9例，最终完成病例88例(其中肾虚髓减证29例，痰浊阻窍证29例，气滞血瘀证30例)；对照组入选36 例，试验中脱落3例，最终完成病例33例。两组最后完成121例。

121例确诊为VCI的的患者随机分为治疗组和对治疗组88例中，男性45例，女性43例，平均年龄(67.72±7.88)岁；文化程度小学及以下者28例，初中、高中及中专者39例，大学以上者21例；蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表得分(20.30±3.82)分，简易精神状态检查(MMSE)量表得分(25.73±3.04)分，日常生活活动(ADL-R)量表得分(24.91±7.15)分，临床痴呆分级(CDR)量表得分(0.72±0.36)分。对照组33例中男性17例，女性16例，平均年龄(67.88±9.54)岁；文化程度小学及以下者7例，初中、高中及中专者18例，大学以上者8例；MoCA量表得分(19.83±3.69)分，MMSE量表得分(25.52±2.97)分，ADL-R量表得分(27.36±8.89)分，CDR量表得分(0.88±0.53)分。治疗前两组患者同时进行了事件相关诱发电位(P300)数值对比。结果：两组资料经统计学处理均无统计学差异(P>0.05)，说明两组病例具有可比性。

1.2 诊断标准因现在暂无VCI的诊断标准，故采取美国精神病协会《精神障碍的诊断和统计手册》第4版(DSM-IV)中血管性痴呆的诊断标准[3]：①发生多方面认知缺陷，表现为以下二者：记忆缺陷(不能学习新资料或不能回忆所学到的资料)；至少下列认知障碍之一：失语、失用(虽然运动功能没有问题，但不能执行动作)、失认(虽然感觉功能没有问题，但不能认识或识别物体)、执行管理功能的障碍(即计划、组织、安排次序、抽象)。②以上任何一项认知缺陷引起了明显的社会或职业功能缺陷，并可发现这些功能明显不如以前。③存在局限性神经系统体征与症状(例如:反射亢进、假性球麻痹、步态障碍、某一肢体软弱)；或有提示脑血管疾病的实验室依据(例如涉及皮层及白质的多发性梗死)并可认为是此障碍的病因。④这些缺陷并非由于谵妄所致。

痴呆诊断：MoCA量表得分小于26分，受教育年限低于12年者，得分小于25分或MMSE量表得分文盲<19分，小学<22分，中学以上<24分的患者。

1.3 中医证候诊断标准本研究参考《中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则》[4]等选用肾虚髓减证、痰浊阻窍证、气滞血瘀证辨证诊断标准，并根据田金洲的血管性痴呆中医证候积分表 (SDSVD)[5]进行评分：每一证候的积分为诊断这一证候的各因素所得最高分相加而成，满分均为30分，≥7分为该证候诊断成立，7～14分为轻度，15～22为中度，23～30为重度。

1.4 病例选择(1)纳入标准：①符合西医诊断标准；②符合中医病名及证候诊断标准；③根据临床试验目的以及本病特点，确定受试年龄范围：45岁～80岁；④海金斯基缺血指数量表(HIS)积分均在7分以上；⑤签署知情同意书。(2)排除标准：①不符合VaD诊断标准者；②不属于药物作用范围内病例；③有明显兼夹证或合并证者；④过敏体质及过多药物过敏者；⑤痴呆终末期患者；⑥伴有严重的神经缺损患者，如各种失语、失认等；⑦合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病或精神病患者；⑧病情危重，难以对药物的有效性和安全性做出确切评价者。(3)病例剔除、脱落及中止试验标准：①纳入后发现不符合血管性痴呆诊断标准而被误纳入者；②纳入病例因各种原因未服药物者；③试验过程中，受试者依从性差，影响有效性和安全性评价者；④发生严重不良事件、并发症不宜继续接受试验者；⑤试验过程中自行退出者；⑥非规定范围内联合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者；⑦因其它各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例；⑧资料不全，明显影响有效性和安全性判断者。

1.5 治疗方法将121例患者随机分为治疗组和对照组，在西药常规治疗(治疗VCI的危险因素(高血压、高血脂、糖尿病等))基础上治疗组给予口服天麻醒脑胶囊，每次0.8 g，每日3次(云南永孜堂药业有限公司生产，每粒0.4 g)；对照组给予口服茴拉西坦胶囊，每次0.2 g，每日3次(无锡凯力药业公司生产，每粒0.1 g)。两组均用药观察(90±7)天。

1.6 观察指标(1)认知功能观测：用MoCA量表、MMSE量表、ADL-R量表评价患者治疗前后的认知功能， CDR量表评价患者治疗前后痴呆分级；(2)事件相关诱发电位(P300)：客观观测两组患者的大脑反应速度及认知损伤程度；(3)中医证候疗效分析：用血管性痴呆辨证量表(SDSVD)治疗前后的评分情况评价患者的疗效；(4)安全性观测：观察两组患者在用药前及治疗后一般体格检查项目(即体温、呼吸、脉搏、血压)、血常规、心、肝、肾功能，以进行安全性观测。

2 结果

2.1 两组中医证候疗效比较见表1。

表1 两组中医证候疗效比较 (例，%)

注：治疗组与对照组比较，经秩和检验，P<0.05

2.2 两组患者治疗前后疗效指标比较见表2。

表2 两组患者治疗前后疗效指标比较

时间治疗组对照组MoCA20.30±3.8219.84±3.69治疗前MMSE25.73±3.0425.52±2.97ADL-R24.91±7.1527.36±8.90CDR0.72±0.360.88±0.53MoCA23.78±3.901)22.36±4.421)治疗后MMSE27.50±2.561)26.56±2.911)ADL-R24.02±6.901)2)27.15±9.00CDR0.56±0.401)0.71±0.561)

注：1)各组与治疗前相比，P<0.01；2)治疗后治疗组同对照组相比，P<0.05

2.3 治疗组组间比较治疗组三个证型(肾虚髓减证、痰浊阻窍证、气滞血瘀证)在MoCA、MMSE、ADL-R量表评分治疗前后对比，均P<0.05，提示天麻醒脑胶囊治疗上述三个证候均有疗效；三组患者治疗后组间对比(多样本方差分析)，P>0.05, 提示天麻醒脑胶囊治疗上述三个证候分型患者的疗效相当。

2.4 治疗后两组患者P300数值比较见表3。

表3 两组患者治疗后P300数值比较

时间治疗组(ms)对照组(ms)Fz359.88±45.42368.03±58.30治疗前Cz362.02±45.55361.06±55.85Pz365.19±47.16364.12±42.29Fz350.19±48.943)344.06±60.30治疗后Cz342.90±50.782)3)342.91±45.971)Pz349.45±45.292)3)353.24±49.17

注：1)与治疗前相比P<0.05；2)与治疗前相比P<0.01；3)治疗组与对照组在治疗后比较，P>0.05

2.5 不良反应治疗组与对照组血常规、肝功能、肾功能治疗前后均无明显差异(P>0.05)。对照组服用药物后有3例出现头晕(1例服用15天时，2例服用25天时)，2例出现便秘(1例服用20天时，1例服用35天时)，因症状轻微，故均未停药，试验结束后症状消失；治疗组患者未出现明显不良反应。

3 讨论

目前西医治疗VCI的主要方法是改善和改变血管病变的危险因素，进行早期预防，在改善认知功能症状的治疗方面，目前尚无标准疗法[6]，而中医在治疗VCI方面有着独到的优势，尤其是早期在改善智能、延缓进展、提高生活质量方面有一定疗效，中医认为痴呆早期多以邪实为主，若调摄不当、失治误治，进一步导致邪盛壅积，耗伤气血阴精，出现虚虚实实、虚实夹杂之病机变化，最终可致五脏形神俱损，气衰魄离，髓海空虚，神机失用而为呆傻愚笨难治之候[7]。有学者认为VaD的发病病位在脑之络脉，属本虚标实之证，本虚指肾精亏虚，脑髓失养；标实是指痰浊、瘀血、浊毒，本虚标实相互影响、转化，使脑络失畅，脑髓失养而成本病[8]。目前尚未见天麻醒脑胶囊治疗VCI的临床研究报道，但有实验研究的报道[9～13]。

本研究选用天麻醒脑胶囊治疗VCI，是由于其组方中用天麻平肝熄风，滋阴潜阳，活血通经之功，既可平肝潜阳，又能防阳亢化风，有“治未病”之意。现代药理研究表明，天麻对人的大脑神经系统具有明显的保护和调节作用；地龙具有熄风通络之功，药理研究发现可以恢复缺血性脑卒中动物脑组织中已降低的5-羟色胺和多巴胺含量，同时又促进纤溶、抑制血小板聚集、增强红细胞膜稳定性等作用；石菖蒲开窍、豁痰、理气、活血，药理研究有镇静和抗惊厥作用；熟地黄补血滋阴、益精填髓，药理研究表明，其对肾性高血压有明显降血压作用；远志具有宁心安神、祛痰开窍的功效，药理研究表明全远志有镇静、催眠及抗惊厥作用；肉苁蓉具有补肾阳、益精血的功效，药理研究表明其能有效清除氧自由基，延缓衰老。以上诸药合用，共奏补虚益智，平肝潜阳，化痰祛瘀之功。因此试用于治疗VCI。

在此次研究中选择MoCA量表作为主要筛查工具和疗效评定工具，是因为MoCA量表同MMSE量表相比，难度高,中文版的MoCA覆盖了视空间、命名、记忆、注意、语言、抽象思维、延迟记忆、定向力等8方面的认知领域，是比较全面的认知功能缺损筛查评估工具[14]。温洪波等[15]通过随机抽样以北京市50岁的215名正常人和66例认知功能缺损患者为样本，比较MoCA与MMSE量表检测认知功能缺损的敏感性，结果MoCA的敏感性为92.4%，显著优于MMSE的24.2 %(P<0.01)。美国国立神经疾病和卒中研究所——加拿大卒中网血管性认知障碍统一标准中筛选血管性认知功能障碍的5min方案是为超大规模流行病学研究或临床试验设计的，其推荐方案亦是由MoCA量表中选择出来的子测验组成，包括5个单词即刻和延时记忆测验、6项定向任务等测验[16]。所以此次研究以MoCA量表作为主要筛查工具和疗效评定工具。

此次试验选择茴拉西坦胶囊作为对照药，基于它的有效性和安全性。刘立芳等[17]在临床上治疗VaD66例，运用茴拉西坦胶囊作为治疗药，对照药石杉碱甲，治疗结束后两组间相比MMSE总分和分量表无显著差异(P>0.05),组内比较两组治疗前后MMSE总分和分量表比较有显著性差异,结论：茴拉西坦的疗效与石杉碱甲相当，并且安全，不良反应小，适于临床应用；许树兰[18]治疗VaD82例，在其他药物相同的情况下，运用茴拉西坦胶囊的42例在治疗4周后同对照组相比，MMSE积分明显增加，与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05),结论是茴拉西坦对VaD有较好的临床治疗效果。所以此次试验选择茴拉西坦胶囊作为对照药。

本次临床研究表明，天麻醒脑胶囊治疗VCI患者疗效肯定，其改善患者智能的作用等同于茴拉西坦胶囊；在改善VCI患者日常生活能力方面优于茴拉西坦胶囊；天麻醒脑胶囊治疗肾虚髓减证、痰浊阻窍证、气滞血瘀证的疗效相当；在改善中医证候疗效方面明显优于茴拉西坦胶囊；治疗后两组患者P300观测发现，两组组间的对比未发现显著性差异。在临床研究中未发现天麻醒脑胶囊有明显不良作用或出现对人体的损伤。

本阶段研究结论：天麻醒脑胶囊治疗VCI是有效的，可增强患者的认知能力和改善患者的临床症状，未见明显不良反应发生，值得深入研究。

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Clinical Observation on Tianma Xingnao Capsule in the Treatment of Vascular Cognitive Impairment

LAI Jianming LIN Yaming

(1.Department of Neurology, Neihuang People's Hospital, Henan, Anyang 456300, China；2.Department of Encephalopathy,the First Affiliated Hospital of Yunnan University of TCM, Yunnan, Kunming 650021, China)

Objective To observe the improvement effect and toxic side effects of e Tianma Xingnao capsule in the treatment of vascular cognitive impairment (VCI). Method 121 cases of patients with VCI were randomly divided into treatment group (88 cases) which was treated with Tianma Xingnao capsule and control group (33 cases) which was treated with the Aniracetam capsule. The patients of both groups were assessed by the MoCA, the MMSE, the ADL-R, the CDR, the P300 and the safety index including the blood routine, the liver function and the kidney function were detected. After treatment of (90±7) days, the above contents should be determined again, the two results were compared. Results After treatment, there were significant improvements in the MoCA, the MMSE and the CDR of both the treatment group and the control group (P<0.05), while there were no significant differences between the two groups, comparing with the control group, the treatment group had a significant differences in the score of the ADL-R (P<0.05). The P300 did not change in both groups after therapy. The patients of the two groups had no significant differences in the blood routine, the liver function and the kidney function. Conclusion The Tianma Xingnao capsule can improve the cognitive impairment of the VCI patients, and it is safe at the end of treatment of (90±7) days.

Vascular cognitive impairment; Tianma Xingnao capsule; therapy of TCM

1.河南省内黄县人民医院神经内科(安阳 456300)；2.云南中医学院第一附属医院脑病科(昆明 650021)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.21.028

1003-8914(2016)-21-3127-04

�改芹

2016-03-28)