恩替卡韦与拉米夫定抗病毒治疗重型乙型肝炎临床对照研究

李虹庆，赵 具也，罗 刚，陈薪屹

（四川省攀枝花市中心医院，四川 攀枝花 617067）

恩替卡韦与拉米夫定抗病毒治疗重型乙型肝炎临床对照研究

李虹庆，赵 具也，罗 刚，陈薪屹

（四川省攀枝花市中心医院，四川 攀枝花 617067）

目的 探讨恩替卡韦治疗重型乙型肝炎对炎症因子及血管内皮功能的影响。方法 选择乙型肝炎患者80例，随机分为观察组与对照组，各40例，观察组患者给予恩替卡韦，对照组患者给予拉米夫定。比较两组治疗前后肿瘤坏死因子－ （TNF－ ）、白细胞介素（IL）－6及血管内皮生长因子（VEGF）水平，以及治疗1个月两组血管通透性改变后的临床症状。结果 治疗后，观察组TNF－ 及IL－6水平低于治疗前（P＜0．05），且低于对照组治疗后（P＜0．05）；观察组VEGF水平低于治疗前（P＜0．05），且低于对照组治疗后（P＜0．05）；观察组存在腹腔积液、门脉高压及低蛋白血症的比例低于对照组（P＜0．05）。结论 恩替卡韦治疗重型乙型肝炎能有效抑制乙肝病毒复制，减轻肝细胞炎性反应，改善血管内皮细胞功能，尤其针对低蛋白血症、腹腔积液及门脉高压效果理想。

恩替卡韦；重型乙型肝炎；炎症因子；血管内皮功能

目前，临床公认的能有效控制乙型肝炎病毒（HBV）复制的药物分为2类，其中核苷类药物可用于肝硬化阶段的治疗，能缓解疾病进展，延缓肝细胞癌变[1]。其代表药物为恩替卡韦，针对HBV，有高效性与低耐药性双重特点，已广泛应用于乙型肝炎的临床治疗。但恩替卡韦治疗后机体HBV变化情况与机体炎症细胞因子之间的相关性及造成机体血管内皮的影响关系尚未明确[2]。国外研究提示，体内多种炎症性细胞因子参与到乙型肝炎肝硬化的发生和发展过程中，主要因炎症细胞的黏附、吞噬及杀灭效果，同时还对体内一氧化氮等血管扩张因子有一定影响[3]。本研究中主要探讨恩替卡韦对重型乙型肝炎患者体内炎症因子及血管内皮功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选择我院2011年1月至2014年8月收治的急性重症乙型肝炎患者80例，均经临床表现、生化检查确诊，排除合并肝硬化、肝癌、肝功能衰竭及严重心肺功能障碍者。入组后所有患者均签署知情同意书，并申报我院医学伦理委员会批准。按随机数字表法分为两组，各40例。观察组患者中，男32例，女8例；年龄29～55岁，平均（41．2±2．9）岁；乙肝病程1～35年，平均（12．5± 2．5）年；治疗时肝功能Child分级为B级19例，C级21例。对照组患者中，男31例，女9例；年龄29～56岁，平均（41．3±2．8）岁；乙肝病程1～34年，平均（12．6±2．5）年；治疗时肝功能Child分级为B级17例，C级23例。两组患者的性别、年龄、乙肝病程及治疗时肝功能Child分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

所有患者均给予免疫调节、抗炎、抗氧化、抗纤维化、保肝护肝等对症治疗。在此基础上，观察组加用用恩替卡韦胶囊（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20080798，规格为每粒0．5 mg）口服，每日1次，每次0．5 mg；对照组加用拉米夫定（葛兰素史克制药有限公司，国药准字H20030581，规格为每片0．1 g）口服，每次100 mg，每日1次。连续治疗3个月后观察疗效，比较两组治疗前后肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素（IL）－6及血管内皮生长因子水平，并统计治疗后1个月两组血管通透性改变后的临床症状。采用酶联免疫吸附法对患者血清中TNF－α及IL－6水平进行测定，试剂盒购于北京泰德生物医药工程有限公司；血管内皮生长因子（VEGF）水平检测采用硝酸还原酶法，试剂购于南京建成生物试剂有限公司；操作均由同一有5年以上工作经验的实验员严格按照试剂盒操作说明进行。

1．3 统计学处理

采用 SPSS13．0统计软件分析。计量资料以X±s表示，组间均数比较使用 t检验；组间率比较采用 χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1和表2。

3 讨论

HBV感染者肝炎病毒导致的机体炎性反应与机体的抗炎反应之间的平衡一旦失常，将导致患者临床症状加重，诱发和加快肝硬化的发展[4]。已有研究证实，炎症性细胞因子TNF－α及IL－6在乙型肝炎的发生和发展中起重要作用，其中TNF－α是由巨噬细胞及具有活性的单核细胞所分泌与产生的一种炎症性细胞因子[5]。病理情况下，TNF－α可作为机体炎性反应的重要递质，通过激活机体的枯否氏细胞，并调节星状细胞的纤维化反应，增加体内细胞的增殖及胶原细胞的形成，引起肝小叶的形成，导致慢性肝炎后肝硬化的发生。IL－6主要由活化的巨噬细胞及淋巴细胞和上皮细胞分泌，能敏感地反应肝脏的炎症状态，均能作为炎症急性期的反应诱导因子，是肝硬化的炎症和免疫反应中一个重要炎性递质[6]。TNF－α及IL－6水平均与肝脏的免疫状态有关，是促进肝内炎性反应的相关因子。提示相对于拉米夫定，恩替卡韦在治疗乙型肝炎过程中能有效抑制病毒对机体造成的免疫功能障碍，抑制患者机体炎性反应，延缓肝硬化甚至肝癌的发生[7]。本研究结果显示，观察组治疗后，其TNF－α及IL－6水平均降低，可能是因为恩替卡韦比拉米夫定能更好地抑制肝细胞产生趋化因子及急性反应蛋白，尤其在急性重症肝炎发病过程中，起到有效的肝细胞保护作用，减少和抑制机体急性炎症损伤。肝脏炎性反应的减轻，取决于恩替卡韦对乙肝病毒复制抑制的效果，使用恩替卡韦治疗后体内HBV－DNA水平降低和免疫应答能力提高有关。

表1 两组患者TNF－ ，IL－6及血管内皮生长因子水平变化比较（±s，ng／L，n＝40）

表1 两组患者TNF－ ，IL－6及血管内皮生长因子水平变化比较（±s，ng／L，n＝40）

注：与本组治疗前比较，t＝21．999，16．222，15．937， P＜0．05；与对照组治疗后比较，t＝4．937，6．378，16．490， P＜0．05。

组别观察组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后TNF－268．9±36．8 135．2±11．1 269．1±37．2 231．5±30．6 IL－6 35．9±5．5 20．8±2．1 36．1±5．7 28．9±4．3 VEGF 86．5±15．8 42．1±7．8 36．1±5．7 28．9±4．3

表2 治疗后1个月两组患者血管通透性改变后临床症状比较[例（%），n＝40]

VEGF作为最重要且能直接作用于血管内皮细胞的生长因子，能特异性地促进血管内皮细胞分裂、增殖及趋化，提高血管通透性，在血管功能的形成及表达中具有十分重要的价值[8]。对于乙型肝炎患者，VEGF在肝脏部位能进行原位的血管生成诱导，病理状态下，尤其是重症肝炎急性期患者，体内VEGF水平显著升高。研究证实，乙型肝炎患者肝细胞的损害、肝硬化、肝癌的发生和发展均与VEGF密切相关[9]，尤其是损伤后的肝组织再生，如肝内血管内皮细胞的增生、肝脏组织中新生血管的形成及肝细胞的增殖、肝窦的重构等[10]。本研究结果显示，治疗后观察组VEGF水平显著低于治疗前及对照组治疗后。相对于拉米夫定，观察组使用的恩替卡韦可显著改善患者肝功能，减少血管内皮细胞的通透性，从而减少腹腔积液及门静脉高压的形成及其严重程度[11]。而腹腔积液、门静脉高压及低蛋白血症发生均与血管通透性增加有关，治疗3个月后，观察组仍存在腹腔积液、门脉高压及低蛋白血症的比例显著低于对照组，说明通过恩替卡韦治疗后VEGF水平显著降低，对于降低血管通透性、减少以上临床症状具有积极意义。

恩替卡韦是一种特异性较强的鸟嘌呤核苷酸类似物，具有极强的抗乙型肝炎病毒活性，同时有良好的耐受性，临床可用于各种乙型肝炎患者的治疗[12]。恩替卡韦治疗重症乙型肝炎虽无直接的免疫调节能力，但能有效抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性反应，改善血管内皮细胞功能，尤其针对低蛋白血症、腹腔积液及门脉高压效果理想。

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Com parison of Entecavir and Lam ivudine Antiviral Therapy in Treating Severe Hepatitis B

Li Hongqing，Zhao Yi，Luo Gang，Chen Xinyi
（Panzhihua Central Hospital，Panzhihua，Sichuan，China 617067）

Objective To investigate the influence of entecavir for inflammatory and vascular endothelium cytokines with severe hepatitis B．M ethods 80 cases were divided into two groups，40 cases in each group．The observation group used antiviral therapy with entecavir，and the control group used lamivudine．The TNF－α，IL－6 and VEGF levels before and after treatment and vascular permeability changes after 1 month were compared．Results After treatment，the TNF－αand IL－6 levels in the observation group were lower than before treatment（P＜0．05），and were lower than control group after treatment（P＜0．05）；VEGF level in the observation group were lower than before treatment and the control group after treatment（P＜0．05）；the presence of ascites，portal hypertension and hypoalbuminemia in the observation group were less than control group（P＜0．05）．Conclusion Eentecavir for inflammatory and vascular endothelium cytokines with severe hepatitis B can effectively inhibit the replication of hepatitis B virus and reduce the liver cell inflammation，can improve endothelial cell function，especially for hypoalbuminemia，ascites and portal hypertension．

entecavir；severe hepatitis B；inflammatory cytokines；vascular endothelial function

R969．4；R978．7

A

1006－4931(2016)06－0035－03

2015－10－14)