血清蛋白联合检测在预测妊娠期高血压综合征中的价值

丁忠英 李茂宇 邵惠芬 方根娟 方嵘 沈国松 张甦

血清蛋白联合检测在预测妊娠期高血压综合征中的价值

丁忠英 李茂宇 邵惠芬 方根娟 方嵘 沈国松 张甦

目的 探讨孕中期孕妇血清蛋白联合检测在预测妊娠期高血压综合征（妊高征）中的价值。方法 选取行产前检查并分娩的183例孕妇，根据随访结果将其分为正常对照组94例及妊高征组89例。采用毛细管血清蛋白电泳技术筛查孕中期孕妇血清蛋白（Alb、α1、α2、β1、β2、γ），对血清蛋白与部分妊娠结局的相关性进行分析，应用ROC曲线及约登指数评判各血清蛋白预测妊高征的价值并确定相应的预测界值。结果 正常对照组血清Alb水平为（53.68±1.63）g/L，妊高征组为（51.47±1.46）g/L，妊高征组明显低于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；正常对照组血清α1水平为（5.57±0.51）g/L，妊高征组为（6.17±0.65）g/L，妊高征组明显高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间其余血清蛋白比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。孕妇血清Alb水平与新生儿出生体重及分娩孕周呈正相关（P=0.011、0.048）；血清α1水平与新生儿出生体重及新生儿1min Apgar评分呈负相关（P=0.019、0.023）。将血清Alb及α1水平作为检验变量得出预测妊高征的界值，分别为Alb 50.02g/L及α16.81g/L。以Alb及α1的联合预测因子作为检验变量绘制ROC曲线并计算约登指数，当联合预测因子为0.038时约登指数最大，为0.62，其预测妊高征的价值最大。结论 血清Alb与α1无论是单项还是联合检测，对妊高征发病均有预测价值，但联合检测的价值要优于任一单项检测。

妊娠期高血压综合征 毛细管电泳 ROC曲线 约登指数

【 Abstract】 Objective To assess the value of serum protein measurement in prediction of pregnancy-induced hypertension(PIH). Methods One hundred and eighty three pregnant women receiving antenatal care at Huzhou Maternity and Child Care Hospitalbetween June 2013 and June 2014 were included in the study,including 94 normalpuerperas and 89 with PIH. Serum proteins Alb,α1,α2,β1,β2and γ were measured at the second-trimester.The correlation between the serological protein levels and outcomes was analyzed with receiver operating characteristic(ROC)and Youden index. Results The mean values of Alb in the control group and PIH group were(53.68±1.63)g/L and(51.47±1.46)g/L,respectively (P＜0.01).The mean values of α1in the control group and PIH group were (5.57±0.51)g/L and (6.17±0.65)g/L,respectively(P＜0.05).The Alb level was positively correlated with newborn weight and gestational weeks at delivery(P=0.011 and 0.048).Meanwhile,α1was negatively correlated with the newborn weight and Apgar scores(P=0.019 and 0.023).The cut-off values of Alb and α1for PIH prediction were 50.02 g/Land α16.81 g/L.The Youden index ofthe combination ofAlb and α1reached the peak value(0.62)with the joint predictive factor of0.038.Conclusion Serum protein Alb and α1levels or their combination may have prediction value for pregnancy-induced hypertension.

【 Key words】 Pregnancy-induced hypertension Capillary electrophoresis Receiver operating characteristic Youden index

妊娠期高血压综合征（简称妊高征）是妇女在妊娠期一种特发的全身多系统功能紊乱性疾病，常合并产科出血、感染、抽搐等，是导致孕妇和围生儿患病和死亡的主要原因之一。妊高征的病理生理变化为全身小动脉痉挛，使外周阻力增加，胎盘灌注不足，对母婴危害较大，如果能早期发现其亚临床表现，将有重要意义。然而，由于临床上缺乏有效的预测指标，通常在孕妇出现临床征象后才进行对症治疗，以致孕妇和围生儿预后差、死亡风险增加。白蛋白（Alb）由585个氨基酸残基组成，相对分子量66 200，由肝实质细胞合成，并受食物蛋白含量影响，主要维持血浆胶体渗透压平衡等作用。在妊娠状态时，由于孕妇血容量增加会引起Alb水平下降，而妊高征孕妇则会由于肝肾功能逐渐受损而会影响Alb合成和肾小管的重吸收，最后使血清Alb水平显著下降。α1球蛋白属于急性时相反应蛋白，主要由肝细胞合成，当妊高征引起肝功能受损时会使血清α1球蛋白水平增加，且增加程度与病情严重程度相关[1]。笔者采用毛细管电泳技术测定孕妇孕中期血清蛋白水平，探讨血清蛋白水平变化对妊高征发病的预测价值，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2013年6月至2014年6月我院产科行产前检查并在本院分娩的孕妇183例，均无内科合并症，随访至产后3个月。根据随访结果将183例孕妇分为正常对照组94例及妊高征组89例，妊高征诊断标准参照《妇产科学》（第6版）[2]。正常对照组年龄20～32岁，平均（24.90±3.84）岁；孕周17～21周，平均（18.77±1.59）周。妊高征组年龄21～31岁，平均（25.40±3.75）岁；孕周17～21周，平均（18.42±1.60）周。两组孕妇年龄、孕周比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究均获得孕妇本人同意，并签属知情同意书。

1.2 方法 孕17～22周时抽取孕妇空腹静脉血3ml，采用法国Sebia公司生产的capillarys2系统全自动高效毛细管电泳仪进行血清蛋白（Alb、α1、α2、β1、β2、γ）电泳测定，试剂为配套试剂，严格按照仪器使用说明及试剂说明操作。对血清蛋白与胎儿出生体重、1min Apgar评分、分娩孕周的相关性进行分析。新生儿出生体重标准是指在同孕龄同性别新生儿平均体重的10%～90%之间者为正常体重儿，＜10%为低于胎龄儿，＞90%为大于胎龄儿，孕37周后胎儿出生体重＜2 500g为出生低体重儿。新生儿窒息诊断标准是出生时1min Apgar评分≤7分。

1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。相关性分析采用相对危险度、灵敏度及特异度评价血清蛋白水平预测妊高征的价值，再应用ROC曲线及约登指数评判血清蛋白的预测价值，并确定相应的预测界值，其中约登指数以灵敏度与特异度之和减1表示，最后根据各单项血清蛋白的预测界值通过logistic回归方程建立联合检测，以联合检测作为检验变量，以是否为妊高征作为状态变量绘制ROC曲线，并计算约登指数。

2 结果

2.1 两组孕妇血清蛋白指标检测结果的比较 见表1。

表1 两组孕妇血清蛋白指标检测结果的比较（g/L）

由表1可见，妊高征组血清Alb水平明显低于正常对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）；妊高征组孕妇血清α1水平明显高于正常对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。妊高征组孕妇血清α2、β1、β2及γ水平与正常对照组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 血清蛋白指标与新生儿出生体重、1min Apgar评分、分娩孕周的相关性分析 孕妇血清Alb水平与新生儿出生体重及分娩孕周呈正相关；血清α1水平与新生儿出生体重及新生儿1min Apgar评分呈负相关，详见表2。

表2 各血清蛋白指标与新生儿出生体重、1min Apgar评分、分娩孕周的相关性分析结果

2.3 血清蛋白Alb、α1及联合检测在筛查妊高征中的作用 上述结果表明，α2、β1、β2及γ在妊高征发病中无预测价值，故本研究仅将血清Alb及α1水平作为检验变量，计算约登指数，得出的Alb及α1水平值作为预测界值。联合预测因子为0.038时，约登指数最大，其值为0.62，即此时预测价值最大，故用0.038作为Alb及α1联合检测的预测界值，并与妊高征的实际发生率进行χ2检验，其预测妊高征的特异度为98.93%，灵敏度为62.99%，相对风险度为2.89，详见表3。

表3 血清Alb及α1的预测界值及预测妊高征的相对风险度、特异度、约登指数

以Alb和α1的联合检测作为检验变量，以是否为妊高征作为状态变量绘制ROC曲线并计算约登指数，得出预测价值最高的总阻力分值作为预测界值，详见图1。无论是Alb及α1各单项指标，还是联合检测，对妊高征发病均有预测价值（均P＜0.05），但联合检测的ROC曲线下面积最大，为0.719，故预测价值最高。因此，联合检测的预测价值要优于任一单项指标，详见表4。

图1 Alb、α1及其联合检测预测妊高征的ROC曲线

表4 各血清蛋白及联合检测的ROC曲线面积

3 讨论

妊高征是妊娠期所特有的疾病，其临床表现是由轻到重阶段性发展，在临床表现出现之前，胎盘缺血、缺氧病变已经存在；当临床表现出现时，肾脏和胎盘的功能性改变已转变为器质性改变，对孕妇及胎儿造成损害，错过早期治疗的机会，因此早期识别妊高征的亚临床阶段，是控制妊高征发生的主要方法。鉴于妊娠期高血压疾病可能起源于胎盘的特点，发生在母胎界面的病理生理改变通过血液循环播散到全身，造成血管内皮损伤，引起小动脉痉挛，这是发病的基本过程[3-4]。因此，从孕妇血清中寻找胎盘来源的相关生物标志物是早期预测妊娠期高血压疾病的重要突破口。近年来大量学者均注重从孕妇血液中寻找胎盘来源的相关生物学标志物，以期进行早期预测[5]。

毛细管血清蛋白电泳图谱是了解血清蛋白全貌的有价值的方法，血清蛋白在阳极进入毛细管，强大的电渗流（electroosmotic flow，EOF）驱使各种分子朝阴极运动而到达检测器，因电渗流的作用，所以使带电荷最多而受电场力最大的Alb移动最慢，最晚达到检测器（阴极）。因此，其出峰顺序从正极到负极为γ、β2、β1、α2、α1、Alb。本研究结果显示，正常对照组血清Alb水平为（53.68±1.63）g/L，妊高征组为（51.47±1.46）g/L，妊高征组孕妇血清Alb水平明显低于正常对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。本研究还采用了ROC曲线来分析孕早期母体血清Alb水平对妊高征的预测价值，发现其ROC曲线下的面积是0.708，效能中等，且Alb的预测界值是50.02g/L，预测特异度为98.82%，灵敏度为54.55%。同时，孕妇血清Alb水平与新生儿出生体重及分娩孕周呈正相关，即Alb水平越低，新生儿出生体重越低，分娩孕周也就越小。本研究中妊高征组孕妇血清α1水平明显高于正常对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究还采用了ROC曲线来分析孕早期母体血清α1水平对妊高征的预测价值，发现其ROC曲线下的面积是0.689，效能接近中等，且α1的预测界值是6.81g/L，预测特异度为97.54%，灵敏度为40.07%。同时，血清α1水平与新生儿出生体重及新生儿1min Apgar评分呈负相关，即α1水平越低，新生儿出生体重越高，1min Apgar评分越高。因此，Alb和α1球蛋白在妊娠期高血压疾病发病早期筛选方面具有较大的潜力，为促进实现该疾病的早筛查、早预防和早治疗提供新思路和基础理论依据，帮助临床积极有效的治疗妊高征，减少围生儿和孕妇的病死率。

血清蛋白预测妊高征的方法具有重要的临床意义，采用单项指标预测的灵敏度和特异度较低，理论上选择多种血清蛋白联合预测的方法可提高筛查的灵敏度和特异度。陈卫中等[6]指出，一般情况下，ROC曲线下面积＜0.5时无诊断价值；0.5～0.7，诊断准确性较低；0.7～0.9，诊断准确性为中等；＞0.9时诊断准确性较高。本研究结果表明，血清Alb及α1的ROC曲线下面积分别为0.708及0.689，诊断准确性并不是很高；而联合两项血清蛋白建立的联合预测因子其ROC曲线下面积达0.719，大于所有单项预测指标的准确性，且联合预测方法的特异度最高（98.93%），灵敏度为62.99%，预测效能最高。

妊高征是严重影响围生期母儿健康的妊娠期特有疾病，对于孕妇和围生儿危害极大。目前，临床上加强高危妊娠管理的首要措施是寻找有效的预测及筛查手段。本研究采用ROC曲线及约登指数这一“金标准”作为判断预测价值的统计学方法，在孕20周前将孕妇血清Alb及α1的水平检测作为预测妊高征发病的指标，以期早期发现可能发生妊高征的高危孕妇，做到早诊断，早干预，早治疗。该法操作简单、成本低，普及范围广泛，具有较高的推广价值和良好的临床应用前景，值得在各级医院推广使用。

[1] 袁瑞丽,孟昊,郭炫,等.血清蛋白电泳分布规律对多种疾病的诊断价值[J].临床和实验医学杂志,2012,11(13):1020-1022.

[2] 乐杰.妇产科学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2003:97-101.

[3] 张蕊.妊高征患者TM、β-HCG、sVCAM-1水平检测及临床意义[J].中国实验诊断学,2014,18(11):1860-1862.

[4] Cnossen J S,Vollebregt K C,Vrieze N,et al.Accuracy of mean arterial pressure and blo-od pressure measurements in predicting pre-eclampsia:systematic review and meta-analysis[J].BMJ, 2008,336(7653):1117-1120.

[5] Thadikkaran L,Siegenthahr M A,Crettaz D,et al.Recent advances in blood related prot-eomies[J].Proteomlcs,2005,5(12): 3019-3034.

[6] 陈卫中,倪宗瓒,潘晓平,等.用ROC曲线确定最佳临界点和可疑值范围[J].现代预防医学,2005,32(7):729-731．

Measurement of serum protein levels in prediction of pregnancy-induced hypertension

DING Zhongying,LI Maoyu,SAO Huifeng,et al.Department of Clinical Laboratory,Huzhou Maternity and Child Care Hospital,Huzhou 313000,China

2015-04-15）

（本文编辑：严玮雯）

湖州市自然科学资金项目（2013YZB02）

313000 湖州市妇幼保健院检验科

张甦，E-mail：zmadzy1985@163.com