复发性抑郁症患者治疗前后血管内皮生长因子水平变化及与临床疗效的相关性

张庆玉 朱珍珍 付建飞 季蕴辛 刘雅辉 杨璐 邬丹娟 王训强 楼忠泽 阮列敏

复发性抑郁症患者治疗前后血管内皮生长因子水平变化及与临床疗效的相关性

张庆玉 朱珍珍 付建飞 季蕴辛 刘雅辉 杨璐 邬丹娟 王训强 楼忠泽 阮列敏

目的 探讨复发性抑郁症患者血管内皮生长因子（VEGF）水平与临床特征及疗效的关系。方法 对59例复发性抑郁症患者（抑郁症组）给予抗抑郁药物（SSRIs）治疗并随访8周；采用酶联免疫吸附法（ELISA），测定抑郁症组治疗前后第4、8周及60例正常人（健康对照组）的血清VEGF水平，采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）减分率评定疗效。结果 家族史阳性、伴有自杀行为的患者VEGF水平偏低（P=0.001、0.026）；抑郁症组血清VEGF水平较健康对照组高（P=0.038），用药后有升高趋势，第8周时血清VEGF水平与治疗前比较差异有统计学意义（P=0.011）；第4、8周HAMD总分逐渐降低并均明显低于治疗前（均P=0.001）；第4周血清VEGF增加率和HAMD减分率无关（P=0.839），第8周血清VEGF增加率和HAMD减分率呈正相关（P=0.032）。结论 复发性抑郁症患者血清VEGF水平高于健康对照组，治疗前后VEGF水平变化尚不能作为评价疗效的特异性指标。

抑郁症 血管内皮生长因子 疗效

神经营养假说认为，抑郁症与脑内神经营养因子的降低有关[1]，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种神经营养因子，具有促进神经细胞生长、保护神经细胞、增强突触可塑性等作用[2-3]。有研究表明，抑郁模型小鼠脑内VEGF水平明显降低，抗抑郁治疗后能提高VEGF表达[4-5]，但目前关于VEGF的临床研究结果不一，国内少见VEGF与复发性抑郁症相关性的报道。笔者通过测定复发性抑郁症患者治疗前后血清VEGF水平，探讨血清VEGF水平与抑郁症及治疗效果的相关性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2012年12月至2014年6月在宁波市第一医院和宁波市康宁医院就诊的复发性抑郁症患者70例，治疗第4周时脱落5例，第8周时脱落6例，脱落原因主要为失访3例、服药依从性差3例、药物不良反应/更换药物2例、转躁2例、其他1例。最终纳入患者59例（宁波市第一医院30例，宁波市康宁医院29例），男22例，女37例，年龄18～65岁，平均（45.1± 14.2）岁；BMI（22.7±2.0）kg/m2，平均受教育年限（10±3）年；发病年龄（29.7±18.4）岁，本次病程（2.5±2.1）个月，总病程15d～40年，中位数3年。选择宁波市第一医院职工及实习生60例作为健康对照组，男25例，女35例，年龄18～65岁，平均（44.4±13.1）岁；BMI（21.0±2.3）kg/ m2；平均受教育年限（14±3）年。两组间性别、年龄、BMI、平均受教育年限比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究通过宁波市第一医院和宁波市康宁医院伦理委员会批准，所有研究对象或监护人均签署知情同意书。临床诊断和心理测量由2位主治及以上精神科医师负责。

1.2 纳入与排除标准 抑郁症组纳入标准：（1）符合《国际疾病分类》（ICD-10）抑郁症诊断标准[6]；（2）年龄≥18岁，性别、种族不限；（3）17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分≥18分、杨氏躁狂量表（YMRS）＜7分[7]；（4）发作次数≥2次；（5）本人或法定监护人签署知情同意书，且之前服用其他类抗抑郁药者需经历1周药物洗脱期。排除标准：（1）合并其他精神障碍，合并高血压、高血脂、糖尿病、炎症性疾病、中风、自身免疫性疾病等疾病；（2）治疗期间合并使用抗精神病药；（3）物质滥用或依赖史；（4）哺乳期或妊娠期妇女。健康对照组纳入标准：HAMD-17＜7分，YMRS＜7分，无躯体和精神疾病，一级亲属无精神病史。排除标准同抑郁症组。

1.3 方法

1.3.1 量表及疗效评定 入组后第1天（治疗前）分别对抑郁症组和健康对照组进行HAMD和YMRS评定，第4、8周对抑郁症组进行HAMD和YMRS评定。其中，HMAD总分＞24分为重度抑郁，17分＜总分≤24分为中度抑郁，7分＜总分≤17分为轻度抑郁；YMRS总分＞13分视为转躁；以HAMD减分率评估抗抑郁疗效，HAMD减分率=（治疗前-治疗后）/治疗前×100%，减分率＜30%无效，30%～49%为好转，50%～79%为显效，≥80%为痊愈。

1.3.2 标本的采集和血清VEGF水平检测 于早晨8∶00～10∶00采集受试者空腹肘静脉血5ml，置于EDTA抗凝真空采血管中，室温静置2h，高速离心15min（2 000g/ 15min），取上清液放入EP管内，放入-80℃低温冰箱保

存待测。抑郁症组和健康对照组均在治疗前采血，抑郁症组在第4、8周期再次采血。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清VEGF水平，人VEGF试剂盒购自上海依科赛生物制品有限公司，检测范围15.63～1 000pg/ ml，灵敏度4pg/ml。

1.3.3 药物治疗 给予五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）治疗，其中帕罗西汀36例（20～40mg/d），舍曲林16例（20～50mg/d），艾司西酞普兰7例（10～20mg/d）。其中，药物合并电休克治疗（ECT）者4例，平均（5±3）次。

1.4 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，两组比较用t检验，多组比较采用方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，不同因素间的相关分析采用Pearson相关法。

2 结果

2.1 两组治疗前血清VEGF水平比较 抑郁症组血清VEGF水平[（54.90±22.93）pg/ml]较健康对照组[（46.47± 16.94）pg/ml]高，差异有统计学意义（t=3.81，P=0.038），见图1。

图1 抑郁症组与健康对照组血清VEGF水平

2.2 抑郁症组治疗前VEGF水平与人口统计学特征及临床特征的关系 抑郁症组治疗前血清VEGF水平与年龄、BMI均无关（r=-0.100、-0.091，P=0.505、0.545）；抑郁症组治疗前血清VEGF水平在性别、是否吸烟中的分布无统计学差异（t=-0.503、-1.678，P=0.618、0.118）；有自杀行为组血清VEGF水平明显低于无自杀行为组，差异有统计学意义（t=-2.310，P=0.026）；家族史阳性组血清VEGF水平明显低于阴性组，差异有统计学意义（t=-4.40，P=0.001）；轻度、中度、重度之间血清VEGF水平差异无统计学意义（F=0.678，P=0.513）；服用帕罗西汀组、舍曲林组、艾司西酞普兰组之间血清VEGF水平差异无统计学意义（F=0.342，P=0.642）；单独服药组与药物合并ECT组之间差异无统计学意义（t=-0.966，P=0.339）；详见表1。

2.3 抑郁症组治疗前后血清VEGF水平及HAMD评分的比较 与治疗前相比，抑郁症组第4周血清VEGF水平升高，但差异无统计学意义（t=0.143，P=0.268）；第8周血清VEGF水平与治疗前比较差异有统计学意义（t= 3.285，P=0.011）；第4、8周HAMD评分逐渐降低并均低于治疗前，差异均有统计学意义（t=2.863、3.531，P=0.001、0.001）,详见表2；第4、8周平均减分率分别为28%（无效）、49%（好转）。治疗前、第4周血清VEGF水平与HAMD总分均无关（r=0.114、0.021，P=0.447、0.887）；第8周血清VEGF水平与HAMD呈负相关，差异有统计学意义（r=-0.321，P=0.028）。

表1 抑郁症组治疗前VEGF水平与人口统计学特征及临床特征的关系

表2 抑郁症组治疗前后血清VEGF水平变化及HAMD评分的比较

2.4 抑郁症组治疗后血清VEGF水平变化与HAMD减分率的关系 第4周血清VEGF增加率和HAMD减分率无关（r=0.030，P=0.839）；第8周血清VEGF增加率和HAMD减分率呈正相关（r=0.313，P=0.032），详见表3。

表3 抑郁症组治疗后血清VEGF水平变化与HAMD减分率

3 讨论

VEGF可以促进神经细胞生长、保护神经细胞、增强突触可塑性[2-3]，是一种重要的神经营养因子。基础研究表明，抑郁模型小鼠脑内VEGF水平明显降低，抗抑郁治疗能提高VEGF表达；在给予抑郁小鼠拉莫三嗪、氟西汀、丙咪嗪等药物治疗后，可观察到小鼠脑内神经细胞和血管内皮细胞增殖、VEGF mRNA和蛋白水平表达增加，并伴有明显的抑郁行为逆转，VEGF受体阻滞剂能够阻断上述过程[4-5]；除药物外，ECT也能使海马区神经营养因子的表达增加，如脑源性神经营养因子、VEGF[8-10]。

然而，目前临床研究尚未取得一致性结论，有研究发现抑郁症患者VEGF水平明显高于非抑郁人群[11-13]，也有研究显示难治性抑郁患者体内VEGF水平没有变化或者降低[14-15]。国外两项荟萃分析结果显示，抑郁症患者VEGF水平明显高于健康对照组[16-17]，本研究结果与Berent等[11]的研究结果一致。笔者认为设计的不统一性可能是造成上述结果不同的重要原因，如种族之间蛋白表达存在差异性[1]，另外检测对象（蛋白/mRNA）、检测对象来源（血清/血浆）以及研究疾病的程度（抑郁状态/抑郁症）也具有一定差异性，这些均有可能对研究结果造成干扰。

关于抑郁症患者体内VEGF水平表达不一的结果，这可能和机体的自我修复状态有关[1]，即高水平VEGF可能代表了受到损伤的海马神经元正在进行有效自我修复，而低水平VEGF可能预示着机体不能有效应对目前的疾病状态，比如病情越重、经药物治疗无效的患者VEGF水平普遍偏低[14，18]，本研究也发现，存在自杀行为的患者体内VEGF水平明显偏低，这与Isung等[19]的研究结果一致。所以，笔者推测VEGF水平偏低引起海马神经元的萎缩可能与抑郁症核心症状密切相关。

本研究结果显示，抑郁症组治疗后血清VEGF水平逐渐升高，同时HAMD得分明显降低；第8周时VEGF增加率和HAMD减分率呈明显正相关，说明VEGF水平明显升高的同时伴随抑郁症状改善，但第4周时未能观察到VEGF水平变化与疗效的相关性；国外有学者对经过文拉法辛和米氮平治疗的患者血清VEGF水平进行比较，没有发现治疗前后VEGF水平有变化[20]。基于以上研究结果，笔者认为VEGF水平变化尚不能作为评价疗效的特异性指标。

Minelli等[21]对67例难治性抑郁症患者进行ECT治疗，结果发现ECT治疗结束1个月后的VEGF水平比治疗初明显提高，且VEGF水平的增加率与疗效相关；国内张敏玲等[22]的研究显示难治性抑郁症患者经过ECT治疗后VEGF水平较前提高，但差异无统计学意义。本研究未发现ECT与VEGF的相关性，这可能和接受ECT治疗的患者数量（4例）偏少有关。但目前基础研究已经证实ECT通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTORC1）等分子通路，引起VEGF表达水平增加[23]，所以关于ECT与VEGF的关系临床研究需要将来深入探索。

[1] Clark-Raymond,Halaris.VEGF and depression:a comprehensive assessment ofclinicaldata[J].J Psychiatr Res,2013,47(8):1080-1087.

[2] Mani,Khaibullina,Krum,et al.Vascular endothelial growth factor enhances migration of astroglial cells in subventricular zone neurosphere cultures[J].Journalof neuroscience research,2010,88 (2):248-257.

[3] Tassone,Maran,Masola,et al.Antidepressant hyperforin up-regulates VEGF in CNS tumour cells[J].Pharmacological Research, 2011,63(1):37-43.

[4] Sun Li.VEGF regulates antidepressant effects of lamotrigine[J]. Eur Neuropsychopharmacol,2012,22(6):424-430.

[5] Warner-Schmidt J L,Duman R S.VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants[J]. Proc NatlAcad SciU S A,2007,104(11):4647-4652.

[6] American Psychiatric Association Diagnostic and StatisticalManualof MentalDisorders(DSM-Ⅳ)[M].Washington DC:American Psychiatric Press,1994:371-391.

[7] 张作记.行为医学量表手册[M].北京:中华医学电子音像出版社,2005: 225-293.

[8] Greene,Banasr M,Lee,et al.Vascular endothelial growth factor signaling is required for the behavioral actions of antidepressant treatment:pharmacologicaland cellular characterization[J].Neuropsychopharmacology,2009,34(11):59-68.

[9] Altar,Laeng,Jurata,et al.Electroconvulsive seizures regulate gene expression of distinct neurotrophic signaling pathways[J].J Neurosci,2004,24(11):67-77.

[10] Warner-Schmidt,Madsen,Duman.Electroconvulsive seizure restores neurogenesis and hippocampus-dependentfear memory after disruption by irradiation[J].Eur J Neurosci,2008, 27(6):85-93.

[11] Berent,Macander,Szemraj,et al.Vascular endothelial growth factor A gene expression level is higher in patients with major depressive disorder and not affected by cigarette smoking,hyperlipidemia or treatment with statins[J].Acta Neurobiol Exp (Wars),2014,74(1):82-90.

[12] Clark-Raymond,Meresh,Hoppensteadt,et al.Vascular Endothelial Growth Factor:A potential diagnostic biomarker for major depression[J].J Psychiatr Res,2014,23(6):22-27.

[13] Elfving,Buttenschon,Foldager,et al.Depression and BMI influences the serum vascular endothelialgrowth factor level[J].Int J Neuropsychopharmacol,2014,17(9):1409-1417.

[14] Kotan,Sarandol,Kirhan,et al.Serum brain-derived neurotrophic factor,vascular endothelialgrowth factor and leptin levels in patients with a diagnosis of severe major depressive disorder with melancholic features[J].Ther Adv Psychopharmacol,2012,2(2): 65-74.

[15] Isung,Mobarrez,Nordstrom,et al.Low plasma vascular endothelial growth factor(VEGF)associated with completed suicide[J].World J BiolPsychiatry,2012,13(6):468-473.

[16] Carvalho,Ko hler,Mcintyre,et al.Peripheral vascular endothelial growth factor as a noveldepression biomarker-A meta-analysis[J].Psychoneuroendocrinology,2015,62(3):18-26.

[17] Tseng P T,Cheng YS,Chen YW,et al.Increased levels of vascular endothelial growth factor in patients with major depressive disorder:A meta-analysis[J].European Neuropsychopharmacology the Journal of the European College of Neuropsychopharmacology,2015,25(10):22-30.

[18] Fornaro,Rocchi,Escelsior,et al.VEGF plasma level variations in duloxetine-treated patients with major depression[J].Journal of Affective Disorders,2013,151(2):590-595.

[19] Isung,Aeinehband,Mobarrez,et al.Low vascular endothelial growth factor and interleukin-8 in cerebrospinal fluid of suicide attempters[J].TranslPsychiatry,2012,2:e196.

[20] Deuschle,Gilles,Scharnholz,et al.Antidepressant Treatment with Venlafaxine and Mirtazapine:no Effect on Serum Concentration ofVascular EndothelialGrowth Factor(VEGF)[J].Pharmacopsychiatry,2015,48(7):292-293.

[21] Minelli,Maffioletti,Bortolomasi,et al.Association between baseline serum vascular endothelial growth factor levels and response to electroconvulsive therapy[J].Acta Psychiatr Scand, 2014,129(6):461-466.

[22] 张敏玲,欧玉芬,古智文,等.难治性抑郁症患者MECT治疗前后血清VEGF水平的变化[J].四川精神卫生,2014,27(4):324-327.

[23] Elfving,Wegener.Electroconvulsive seizures stimulate the vegf pathway via mTORC1[J].Synapse,2012,66(4):340-345.

Serum VEGF levels in relation to clinical features and therapeutic effect of patients with recurrent depression

ZHANG Qingyu，ZHU Zhenzhen,FU Jianfei，et al.Department of Psychosomatology，Ningbo First Municipal Hospital，Ningbo 315000,China

【 Abstract】 Objective To investigate serum VEGF levels in relation to clinical features and therapeutic effect in patients with recurrent depression (RD). Methods Fifty nine RD patients and 60 healthy individuals were included in the study.The patients were treated with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).Serum VEGF levels were measured by ELISA and the severity ofdepression was evaluated with HAMD before(W0)and 4(W4),8(W8)weeks after treatment.HAMD reductive ratio was used to assess the clinical effect. Results Serum VEGF levels in RD patients with suicidal behavior was significantly lower than those in patients without suicidal behavior(P=0.026);Serum VEGF levels in patients with family history was significantly lower than those without family history (P=0.001).Before treatment the serum VEGF levels in RD patients were significantly higher than those in controls (P=0.038);the VEGF level raised gradually with the drug therapy and elevated significantly at week 8 after treatment (P=0.011).The HAMD scores at W4 and W8 declined significantly compared with W0 (P=0.001).No correlation was observed between VEGF increasing ratio and HAMD deductive ratio at W4(P=0.839);however,VEGF increasing ratio was correlative with HAMD deductive ratio significantly at W8(P=0.032). Conclusion Serum VEGF level is increased in RD patients,however,its variation is not closely correlated with therapeutic effect.

Depression Vascular endothelialgrowth factorCurative effect

2015-08-10）

（本文编辑：严玮雯）

浙江省医药卫生一般研究项目（2011KYB098）；浙江省自然科学基金（LY14H090003）

315000 宁波市第一医院精神科（张庆玉、付建飞、季蕴辛、刘雅辉、杨璐、邬丹娟、楼忠泽、阮列敏）；宁波市康宁医院精神科（朱珍珍）；宁波大学（王训强）

阮列敏，E-mail：lmruan@tom.com