不同剂量乌司他丁对重症脑卒中患者肾功能影响的对比研究

吴 翔，陶 飞，周碧瑶，许瑞玉



·疗效比较研究·

不同剂量乌司他丁对重症脑卒中患者肾功能影响的对比研究

吴 翔，陶 飞，周碧瑶，许瑞玉

目的 比较不同剂量乌司他丁对重症脑卒中患者肾功能的影响。方法 选取2014年4月—2016年4月佛山市禅城区中心医院重症医学科收治的重症脑卒中患者53例，随机分为对照组20例、低剂量组16例、高剂量组17例。对照组患者予以常规治疗，低剂量组患者在常规治疗基础上予以低剂量乌司他丁(5万U，3次/d)治疗，高剂量组患者在常规治疗基础上予以高剂量乌司他丁(20万U，3次/d)治疗；3组患者均连续治疗7 d。比较3组患者治疗第1、2、3、5天肾功能指标(尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白)和炎性因子〔肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)〕及急性肾损伤(AKI)发生情况、血液净化治疗情况、死亡情况。结果 时间与方法在尿素氮上无交互作用(P>0.05)，时间与方法在肌酐、β2-微球蛋白上存在交互作用(P<0.05)；尿素氮、肌酐和β2-微球蛋白在时间和方法上主效应不显著(P>0.05)；治疗第5天高剂量组患者尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平低于对照组、低剂量组(P<0.05)。时间与方法在TNF-α、IL-6上存在交互作用(P<0.05)；TNF-α、IL-6在时间上主效应显著(P<0.05)；TNF-α、IL-6在方法上主效应不显著(P>0.05)；治疗第3、5天高剂量组患者TNF-α、IL-6水平低于对照组、低剂量组(P<0.05)。高剂量组患者AKI发生率低于对照组、低剂量组(P<0.05)。3组患者行血液净化治疗者所占比例、病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 高剂量乌司他丁对重症脑卒中患者肾功能的保护作用优于低剂量乌司他丁，可更有效地减少AKI的发生，改善患者预后。

卒中；乌司他丁；肾功能；疗效比较研究

吴翔，陶飞，周碧瑶，等.不同剂量乌司他丁对重症脑卒中患者肾功能影响的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(10)：63-65，68.[www.syxnf.net]

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重症脑卒中是指脑出血量>50 ml或出血部位特殊会危及患者生命中枢的脑出血，以及梗死灶直径>5.0 cm或梗死累及多个脑叶的大面积脑梗死。急性肾损伤(AKI)是重症脑卒中的严重并发症之一，临床较多见，且病死率较高。目前，临床有关重症脑卒中合并AKI的研究主要集中在甘露醇使用情况、卒中类型、是否有高血压及糖尿病病史等方面。乌司他丁是从人类尿液中分离纯化的广谱蛋白酶抑制剂，可抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶活性，稳定溶酶体膜，清除氧自由基及内毒素，抑制炎性递质过度释放，从而改善微循环和组织灌注[1]。目前，临床研究表明乌司他丁对多器官功能障碍综合征、休克、围术期、肾缺血-再灌注损伤、肾移植、肿瘤化疗及血管造影患者的肾功能具有一定保护作用[2]。本研究旨在比较不同剂量乌司他丁对重症急性脑卒中患者肾功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年4月—2016年4月佛山市禅城区中心医院重症医学科收治的重症脑卒中患者53例，其中男32例，女21例；年龄24～85岁；基础疾病：脑出血28例，脑梗死16例，蛛网膜下腔出血9例。纳入标准：(1)经颅脑CT或MRI检查确诊为急性脑卒中；(2)符合中华医学会第四届脑血管病学术会议修订的重症脑卒中诊断标准及美国国立卫生研究院制定的脑卒中评分标准。排除标准：(1)伴有其他系统疾病(如血液病、癌症等)患者；(2)存在慢性肾功能不全患者；(3)有严重感染患者；(4)入住ICU后24 h内死亡或出院患者。将所有患者随机分为对照组20例、低剂量组16例、高剂量组17例。3组患者性别、年龄、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者家属均签署知情同意书。

1.2 方法 对照组患者予以常规治疗，包括脱水降颅压、预防感染、控制血压及血糖、维持水电解质及酸碱平衡等；符合急诊手术条件的患者立即行手术治疗；患者一旦出现AKI则及时停用甘露醇或减少甘露醇用量，并根据患者病情加用甘油果糖、白蛋白脱水治疗，严重时予以血液净化治疗。在此基础上，低剂量组患者于入住ICU当天予以低剂量乌司他丁(广东天普生化医药公司生产，生产批号：21412014)治疗，乌司他丁5万U加入0.9%氯化钠注射液20 ml中静脉推注，1次/8 h；高剂量组患者于入住ICU当天予以高剂量乌司他丁治疗，乌司他丁20万U加入0.9%氯化钠注射液20 ml中静脉推注，1次/8 h。3组患者均连续治疗7 d。

表1 3组患者一般资料比较

1.3 观察指标 比较3组患者治疗第1、2、3、5天肾功能指标(尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白)和炎性因子〔肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)〕及AKI发生情况、血液净化治疗情况、死亡情况。分别采集患者入住ICU第1、2、3、5天清晨空腹静脉血10 ml，送本院检验科，采用化学发光法检测尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白、TNF-α、IL-6；AKI的诊断参照2005年急性肾脏损伤网络(AKIN)中AKI的诊断标准。

2 结果

2.1 肾功能指标 时间与方法在尿素氮上无交互作用(P>0.05)，时间与方法在肌酐、β2-微球蛋白上存在交互作用(P<0.05)；尿素氮、肌酐和β2-微球蛋白在时间和方法上主效应不显著(P>0.05)；治疗第5天高剂量组患者尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平低于对照组、低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 炎性因子 时间与方法在TNF-α、IL-6上存在交互作用(P<0.05)；TNF-α、IL-6在时间上主效应显著(P<0.05)；TNF-α、IL-6在方法上主效应不显著(P>0.05)；治疗第3、5天高剂量组患者TNF-α、IL-6水平低于对照组、低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表2 3组患者治疗第1、2、3、5天肾功能指标比较

表3 3组患者治疗第1、2、3、5天炎性因子比较

2.3 AKI发生情况 对照组患者出现AKI 11例(55.0%)，低剂量组患者出现AKI 9例(56.3%)，高剂量组患者出现AKI 3例(17.6%)。3组患者AKI发生率比较，差异有统计学意义(χ2=6.761，P=0.034)，高剂量组患者AKI发生率低于对照组、低剂量组，差异有统计学意义(χ2值分别为5.451、5.308，P<0.05)。

2.4 血液净化治疗情况 对照组患者行血液净化治疗4例(20.0%)，低剂量组患者行血液净化治疗2例(12.5%)，高剂量组患者行血液净化治疗2例(11.8%)。3组患者行血液净化治疗者所占比例比较，差异无统计学意义(χ2=0.606，P=0.738)。

2.5 死亡情况 对照组患者死亡3例(15.0%)，低剂量组患者死亡1例(6.3%)，高剂量组患者死亡2例(11.8%)。3组患者病死率比较，差异无统计学意义(χ2=0.683，P=0.711)。

3 讨论

重症脑卒中患者AKI发生率约为55.41%，急性肾衰竭发生率约为11.2%，与未发生AKI的重症脑卒中患者相比，重症脑卒中并发AKI患者的病死率较高。而脑部病变、基础疾病、感染、血容量不足、使用甘露醇及抗生素药物等与AKI的发生、发展关系密切，而减轻重症脑卒中患者肾损伤对改善患者预后具有重要作用[3]。

乌司他丁是从人类尿液中分离纯化的(广谱)蛋白酶抑制剂，其为糖蛋白，含有143个氨基酸，分子量约67 000 Dal，是一种典型的Kuniz型蛋白酶抑制剂，能抑制多种水解酶活性。乌司他丁具有抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶活性及稳定溶酶体膜、清除氧自由基和内毒素、抑制炎性递质过度释放、改善微循环和组织灌注等作用[4]。乌司他丁作为治疗急性胰腺炎、急性循环衰竭的药物，其临床应用广泛，近年来受到越来越多临床医师的重视。乌司他丁的作用机制为升高血压、改善血流灌注、稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶释放、降低去甲肾上腺素(NE)活性，并通过抗氧化作用而抑制N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)和髓过氧化酶(MPO)活性，增加肾小球与小管细胞的细胞膜以及细胞器的稳定性，从而减轻肾损伤和氧自由基引起的肾缺血再灌注损伤，改善细胞能量代谢，降低肾缺血再灌注损伤后血肌酐、尿素氮水平，对肾小管超微结构具有保护作用，同时可减少肾损伤的发生[5-6]。

TNF-α、IL-6是体内重要的促炎性细胞因子。TNF-α是由被激活的单核-巨噬细胞分泌的一种可溶性多肽，是一种具有多种生物学效应的促炎性细胞因子，当机体受到有害刺激后其最先开始分泌。TNF-α的核心作用是在炎性反应中激活细胞因子级联反应，促进其他细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8 等)的合成和释放。IL-6能促进C反应蛋白等急性时相性蛋白的合成，诱导细胞间黏附分子的表达，导致炎症进展，其也是急性期损伤的诱导物和炎性反应的促发剂[7-8]。

本研究结果显示，治疗第5天高剂量组患者尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平低于对照组、低剂量组；治疗第3、5天高剂量组患者TNF-α、IL-6水平低于对照组、低剂量组；高剂量组患者AKI发生率低于对照组、低剂量组。提示乌司他丁对重症脑卒中肾功能具有保护作用，可有效降低TNF-α、IL-6水平，抑制多种促炎性细胞因子释放，减轻炎性因子介导的肾损伤，从而改善微循环。动物实验表明，乌司他丁可减轻脓毒血症及内毒素血症小鼠的氧化应激反应、改善肠道炎性反应、抑制细胞凋亡[9]。因此，推测乌司他丁可能通过减轻氧化应激反应、降低TNF-α、IL-6水平而抑制多种促炎性细胞因子的释放，减少炎性因子介导的AKI的发生。

综上所述，高剂量乌司他丁对重症急性脑卒中患者的肾功能保护作用优于低剂量乌司他丁，可更有效地降低AKI发生率，改善患者预后，值得临床推广应用。但本研究样本量小，仍需扩大样本量进一步研究。

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(本文编辑：李洁晨)

Comparative Study for Impact on Renal Function of Patients with Severe Stroke in Different Doses of Ulinastatin

WUXiang，TAOFei，ZHOUBi-yao，XURui-yu.IntensiveCareUnit，theCentralHospitalofChanchengDistrict，Foshan，Foshan528031，China

TAOFei，IntensiveCareUnit，theCentralHospitalofChanchengDistrict，Foshan，Foshan528031，China；E-mail：taoandnie@163.com

Objective To compare the impact on renal function of patients with severe stroke in different doses of ulinastatin.Methods From April 2014 to April 2016，a total of 53 patients with severe stroke were selected in the Central Hospital of Chancheng District，Foshan，and they were randomly divided into control group(n=20)，A group(n=16)and B group(n=17).Patients of control group received conventional treatment，meanwhile patients of A group received extra low dose of ulinastatin(50 000 U，3 times per day)based on conventional treatment，while patients of B group received extra high dose of ulinastatin(200 000 U,3 times per day) based on conventional treatment；all of the three groups continuously treated for 7 days.Index of renal function(including BUN，Cr and β2-microglobulin)and inflammatory cytokines(including TNF-α and IL-6)on the first，second，third and fifth day of treatment，incidence of AKI，therapeutic condition of hemopurification and fatality rate were compared among the three groups.Results There was no interaction between time and method in BUN(P>0.05)，while there were interaction between time and method in Cr and β2-microglobulin(P<0.05)；the main effect of time or method was not significant in BUN，Cr or β2-microglobulin(P>0.05)；on the fifth day of treatment，BUN，Cr and β2-microglobulin of B group were statistically significantly lower than those of control group and A group(P<0.05).There was interaction between time and method in TNF-α and IL-6(P<0.05)；the main effect of time was significant in TNF-α and IL-6(P<0.05)，while the main effect of method was not significant in TNF-α or IL-6(P>0.05)；on the third and fifth day of treatment，TNF-α and IL-6 of B group were statistically significantly lower than those of control group and A group(P<0.05).The incidence of AKI of B group was statistically significantly lower than that of control group and A group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of proportion of patients undergoing hemopurification or fatality rate was found among the three groups(P>0.05).Conclusion High dose of ulinastatin has better protective effect on renal function than low dose of ulinastatin，can more effectively reduce the incidence of AKI and improve the prognosis.

Stroke；Ulinastatin；Renal function；Comparative effectiveness research

2014年佛山市医学类科技攻关项目(2014AB001321)

528031广东省佛山市禅城区中心医院重症医学科

陶飞，528031广东省佛山市禅城区中心医院重症医学科；E-mail：taoandnie@163.com

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.017

2016-06-07；

2016-09-29)