早期应用乌司他丁联合糖皮质激素治疗严重急性呼吸综合征的临床疗效及对患者预后的影响

李虎年，何 婷



·药物与临床·

早期应用乌司他丁联合糖皮质激素治疗严重急性呼吸综合征的临床疗效及对患者预后的影响

李虎年，何 婷

目的 探讨早期应用乌司他丁联合糖皮质激素治疗严重急性呼吸综合征(SARS)的临床疗效及对患者预后的影响。方法 选取湖北医药学院附属人民医院2014年1月—2016年1月收治的SARS患者78例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组39例。两组患者入院后均给予基础治疗，对照组患者给予甲泼尼龙治疗，观察组患者在对照组基础上联合乌司他丁治疗；两组患者均持续治疗5 d。比较两组患者临床疗效，治疗前后呼吸频率(RR)、血气分析指标〔动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数及pH值〕及血清S100蛋白(S100A8蛋白、S100A9蛋白)、炎性因子〔C反应蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)〕水平，并比较两组患者不良反应发生率及28 d病死率。结果 观察组患者临床疗效优于对照组(P<0.05)。治疗前，两组患者RR、PaO2、PaCO2、氧合指数及pH值比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者RR、PaCO2、pH值低于对照组，PaO2、氧合指数高于对照组(P<0.05)。治疗前，两组患者血清S100A8蛋白、S100A9蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者血清S100A8蛋白、S100A9蛋白水平低于对照组(P<0.05)。治疗前，两组患者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组(P<0.05)。观察组患者不良反应发生率、28 d病死率低于对照组(P<0.05)。结论 早期应用乌司他丁联合糖皮质激素治疗SARS的临床疗效确切，可有效改善患者血气分析指标及预后，降低血清S100蛋白及炎性因子水平，且安全性较高。

严重急性呼吸综合征；乌司他丁；糖皮质激素类；S100蛋白质类；炎症趋化因子

李虎年，何婷.早期应用乌司他丁联合糖皮质激素治疗严重急性呼吸综合征的临床疗效及对患者预后的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(10)：117-120.[www.syxnf.net]

LI H N，HE T.Clinical effect of early use of ulinastatin combined with glucocorticoid on severe acute respiratory syndrome and the impact on prognosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：117-120.

严重急性呼吸综合征(SARS)具有发病急、早期症状隐匿等特点，若治疗不及时可能会引发急性呼吸窘迫综合征、多脏器功能障碍等，甚至导致患者死亡[1-2]，因此早期发现并采取有效治疗措施成为目前的研究重点。糖皮质激素具有抗炎、抗病毒、抑制免疫应答等多重作用，因此在SARS等疾病的治疗中应用广泛。近年来，乌司他丁在重大手术、全身炎性反应中应用较多，其不仅可有效抑制炎性反应、减少脏器功能损伤，且对多种蛋白酶具有一定的抑制作用[3]。目前，临床将抗炎作为SARS的治疗靶点之一，将白介素8(IL-8)、C反应蛋白(CRP)等炎性因子作为治疗效果的评估指标。S100蛋白是一种分布于胞质中的钙结合蛋白，其分子量较低，且在细胞生长、能量代谢过程中发挥着重要作用。有研究表明，S100蛋白可能通过介导白介素6(IL-6)等炎性因子而参与SARS的发病过程[4]，但目前关于乌司他丁或糖皮质激素对SARS患者S100蛋白影响的研究报道较少。本研究旨在探讨早期应用乌司他丁联合糖皮质激素治疗SARS的临床疗效及对患者预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合世界卫生组织(WHO)制定的SARS诊断标准，并经影像学检查确诊；(2)既往无支气管扩张、支气管哮喘等呼吸系统疾病；(3)患者及其家属知情同意。排除标准：(1)合并全身严重疾病及其他急慢性感染性疾病患者；(2)伴肝、肾功能不全及先天性心脏病患者；(3)近3个月内接受相关治疗或有相关药物使用禁忌证患者；(4)既往有精神病史患者；(5)妊娠期、哺乳期妇女；(6)依从性差、无法配合治疗患者。

1.2 一般资料 选取湖北医药学院附属人民医院2014年1月—2016年1月收治的SARS患者78例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组39例。对照组中男25例，女14例；年龄33～72岁，平均年龄(43.4±6.9)岁；急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分为12～24分，平均APACHEⅡ评分(16.0±2.4)分。观察组中男24例，女15例；年龄35～73岁，平均年龄(43.0±7.2)岁；APACHEⅡ评分为13～25分，平均APACHEⅡ评分(16.4±3.0)分。两组患者性别(χ2=0.055)、年龄(t=0.417)、APACHEⅡ评分(t=0.395)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患者入院后均给予抗感染、纠正水电解质紊乱、对症支持治疗等基础治疗，并根据患者病情给予吸氧或无创呼吸机治疗。对照组患者给予甲泼尼龙(Pfizer Manufacturing Belgium NV生产，国药准字H20130301)80 mg加入0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，2次/d；观察组患者在对照组基础上联合乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H19990134)40万U加入0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，2次/d；两组患者均持续治疗5 d。

1.4 观察指标 (1)比较两组患者临床疗效，治愈：治疗后患者呼吸平稳，呼吸频率(RR)为15～20次/min，血气分析结果显示动脉血氧分压(PaO2)>12 kPa，氧合指数>400 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，胸片示正常或仅有肺纹理增粗或原斑片状阴影均已吸收；有效：治疗后患者RR为21～28次/min，血气分析结果显示PaO2为8～12 kPa，氧合指数为300～400 mm Hg，胸片示原斑片状阴影大部分吸收；无效：治疗后患者出现气促，RR>28次/min，血气分析结果显示PaO2<8 kPa，氧合指数<300 mm Hg，胸片示原斑片状阴影未吸收，或死亡。(2)比较两组患者治疗前后RR及血气分析指标〔PaO2、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数及pH值〕；(3)分别于治疗前后清晨抽取患者空腹外周静脉血4 ml，采用乙二胺四乙酸抗凝，保存于4 ℃环境下静置0.5 h后常规离心，转速为3 000 r/min，离心10～15 min，取上清液于-80 ℃环境下保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清S100蛋白(S100A8蛋白、S100A9蛋白)、IL-6、IL-8、TNF-α水平，具体操作严格按照试剂盒说明书进行；采用免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP)水平。(4)记录两组患者不良反应发生情况及28 d病死率。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=2.333，P<0.05，见表1)。

2.2 RR及血气分析指标 治疗前，两组患者RR、PaO2、PaCO2、氧合指数及pH值比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者RR、PaCO2、pH值低于对照组，PaO2、氧合指数高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 S100蛋白 治疗前，两组患者血清S100A8、S100A9蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者血清S100A8、S100A9蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1 两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

表3 两组患者治疗前后血清S100A8蛋白、S100A9蛋白水平比较

2.4 血清炎性因子水平 治疗前，两组患者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.5 不良反应 观察组患者不良反应发生率为7.8%，低于对照组的20.6%，差异有统计学意义(χ2=6.764，P<0.05，见表5)。

表5 两组患者不良反应发生情况〔n(%)〕

表2 两组患者治疗前后RR及血气分析指标比较

表4 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2.6 预后 观察组患者28 d死亡1例，病死率为2.6%；对照组患者28 d死亡5例，病死率为12.8%。观察组患者28 d病死率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.319，P<0.05)。

3 讨论

SARS是一种发病急且病情严重的临床综合征，极易进展为急性呼吸窘迫综合征、多脏器功能障碍综合征等，会增加患者病死率。SARS发病机制复杂，与IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子大量释放密切相关，因此加强SARS患者的抗炎治疗至关重要。SARS患者肺毛细血管出现大量渗出液，可激活体内中性粒细胞、巨噬细胞释放血浆酶原激活因子、组织蛋白酶、丝氨酸类蛋白酶等，其中丝氨酸类蛋白酶会对肺组织造成不同程度的损伤，因此SARS患者在抗炎治疗基础上还需注意抑制相关蛋白酶的释放。

目前临床尚无特效药物治疗SARS，常以对症支持治疗、吸氧等综合治疗为主。糖皮质激素(如甲泼尼龙)作为临床常见抗炎药物，可有效抑制儿茶酚胺、炎性递质释放，从而达到减少细胞损伤、抗炎的目的[5]；同时其还可清除氧自由基、降低毛细血管通透性[6]，适用于治疗SARS、急性呼吸窘迫综合征等。

乌司他丁除具有抗炎作用外，还可抑制多种蛋白酶、水解酶的分泌，其主要通过结合胰蛋白酶等丝氨酸类蛋白酶而抑制酶活性、促进酶降解[7]，还可稳定溶酶体膜，有效清除氧自由基，改善肺缺血再灌注损伤，减轻肺水肿等症状，进而提高氧合指数，改善患者血气分析指标[8-9]。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗后观察组患者RR、PaCO2、pH值低于对照组，PaO2、氧合指数高于对照组，提示乌司他丁与糖皮质激素可产生协同作用，且临床疗效确切。

S100蛋白最初报道于1965年，其不含任何糖脂、核酸成分。目前已知S100蛋白家族有21个成员，其中与肺部疾病相关的蛋白包括S100A8、S100A9及S100A12，前两者多通过形成异二聚体而发挥生物学功能，通过皱壁对称方式结合S100A8蛋白而抑制S100A9蛋白生物学效应[10]。S100A9蛋白为中性粒细胞β2整合素激动因子，可促进中性粒细胞移动，从而加重炎性反应；S100A8蛋白对髓系分化因子88细胞内迁移、白介素1受体相关激酶活化有一定的诱导作用，可促进TNF-α水平升高。S100A8、S100A9蛋白与SARS发病机制关系密切。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清S100A8、S100A9蛋白水平低于对照组。

CRP为急性时相反应蛋白，是由IL-6等炎性因子刺激肝细胞合成及分泌。CRP水平越高，提示病情越严重，预后越差，因此CRP在相关疾病疗效、预后评估中具有重要作用。IL-6、IL-8、TNF-α均为促炎性递质或细胞因子，可参与炎症过程[11]。本研究结果显示，观察组患者治疗后血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组，且观察组患者不良反应发生率及28 d病死率低于对照组，提示早期应用乌司他丁联合糖皮质激素可有效改善SARS患者血气分析指标及降低血清炎性因子水平，且安全性较高，患者预后佳。

综上所述，早期应用乌司他丁联合糖皮质激素治疗SARS的临床疗效确切，可有效改善患者血气分析指标及预后，降低血清S100蛋白及炎性因子水平，且安全性较高。但由于本研究样本量较小，且未对两种药物的最佳使用剂量进行观察，因此，今后应扩大样本量进一步进行研究。

[1]徐远达，江梅，萧正伦，等.无创通气辅助治疗严重急性呼吸综合征急性呼吸衰竭的回顾分析[J].中国呼吸与危重监护杂志，2010，9(6)：575-579.

[2]许月明，何志刚，李丽萍，等.大剂量氨溴索对 ARDS 患者肺保护效果观察[J].西南国防医药，2014，24(8)：838-840.

[3]彭光善.乌司他丁联合连续性血液净化治疗急性呼吸窘迫综合征[J].医学临床研究，2012，29(1)：94-96.

[4]董海云，向旭东.S100蛋白与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征[J].内科急危重症杂志，2010，16(5)：269-271.

[5]肖贞良，周菁，陈章，等.糖皮质激素治疗对急性呼吸窘迫综合征患者预后的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2015，22(1)：83-85.

[6]吴昌燕，姚品安.乌司他丁和糖皮质激素在治疗急性呼吸窘迫综合征中的疗效评价[J].中国误诊学杂志，2010，10(25)：6123.

[7]田昭涛，李慧丽，张树柳，等.乌司他丁对ARDS患者氧合指数、血清hs-CRP水平及血管外肺水指数的影响[J].山东医药，2014，54(6)：65-66.

[8]张朝贵，姜雄，刘盛君，等.乌司他丁对ARDS患者氧合指数和病死率的影响[J].海南医学，2011，22(16)：8-10.

[9]向镜芬，杨祥，龚剑锋.乌司他丁对ARDS/ALI患者呼吸力学和氧化应激的影响[J].山东医药，2011，55(5)：79-80.

[10]戴贵军，孙建辉，白江涛.S100A8/A9在炎症和肿瘤中的分子机制研究进展[J].医学综述，2010，17(13)：1947-1950.

[11]陈子彬，丰浩荣，王祥和，等.乌司他丁联合大黄对创伤后急性肺损伤的治疗效果[J].解放军医药杂志，2015，27(2)：69-72.

(本文编辑：李越娜)

Clinical Effect of Early Use of Ulinastatin Combined with Glucocorticoid on Severe Acute Respiratory Syndrome and the Impact on Prognosis

LIHu-nian，HETing.DepartmentofCriticalCareMedicine，thePeople′sHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalCollege，Shiyan442000，China

HETing，DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalCollege，Shiyan442000，China；E-mail：beasttu@163.com

Objective To investigate the clinical effect of early use of ulinastatin combined with glucocorticoid on severe acute respiratory syndrome(SARS)and the impact on prognosis.Methods A total of 78 patients with SARS were selected in the People′s Hospital Affiliated to Hubei Medical College from January 2014 to January 2016，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 39 cases.Patients of the two groups received basic treatment after admission，meanwhile patients of control group received methylprednisolone，while patients of observation group received ulinastatin combined with methylprednisolone；both groups continuously treated for 5 days.Clinical effect，respiratory rate(RR)，blood-gas analysis index(including PaO2，PaCO2，oxygenation index and pH)，serum levels of S100 proteins(including S100A8 protein and S100A9 protein)and inflammatory cytokines(including CRP，IL-6，IL-8 and TNF-α)before and after treatment，incidence of adverse reactions and 28-day fatality rate were compared between the two groups.Results The clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of RR，PaO2，PaCO2，oxygenation index or pH was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，RR，PaCO2and pH of observation group were statistically significantly lower than those of control group，while PaO2and oxygenation index of observation group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of S100A8 protein or S100A9 protein was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of S100A8 protein and S100A9 protein of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of CRP，IL-6，IL-8 or TNF-α was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of CRP，IL-6，IL-8 and TNF-α of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).The incidence of adverse reactions and 28-day fatality rate of observation group was statistically significantly lower than that of control group，respectively(P<0.05).Conclusion Early use of ulinastatin combined with glucocorticoid has certain clinical effect in treating SARS，can effectively improve the blood-gas analysis index and prognosis，reduce the S100 protein and serum inflammatory cytokines levels，with relatively high safety.

Severe acute respiratory syndrome；Ulinastatin；Glucocorticoids；S100 proteins；Chemokines

442000湖北省十堰市，湖北医药学院附属人民医院危重病医学科(李虎年)，神经内科(何婷)

何婷，442000湖北省十堰市，湖北医药学院附属人民医院神经内科；E-mail：beasttu@163.com

R 512.99

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.034

2016-06-08；

2016-09-20)