甲巯咪唑致粒细胞缺乏症伴发热1例并文献复习

闫慧娴 黄 薇 陈 芳 张丹丹

(北京市海淀医院 北京大学第三医院 内分泌科， 北京 100080)



· 病例报告 ·

甲巯咪唑致粒细胞缺乏症伴发热1例并文献复习

闫慧娴 黄 薇*陈 芳 张丹丹

(北京市海淀医院 北京大学第三医院 内分泌科， 北京 100080)

甲状腺功能亢进症(以下简称甲亢)是最常见的甲状腺疾病之一，口服抗甲状腺药物(anti-thyroid drugs, ATD)、放射性碘治疗和甲状腺手术是甲亢的主要治疗方法。甲巯咪唑是目前公认的首选抗甲状腺药物，是一种咪唑类抗甲状腺药，对于抗甲状腺治疗具有良好的效果[1]。但在抗甲状腺治疗中可能发生一系列不良反应，常出现不同程度的皮肤过敏反应(如瘙痒、发红、皮疹)，这些反应可自行消退，无需停药[2]。而罕见的不良反应包括：粒细胞缺乏症、急性涎腺肿胀、淋巴结炎、关节炎、红斑狼疮、胰岛素自身免疫综合征等[3]。现将1例甲巯咪唑引起粒细胞缺乏的病例报告如下，并对其临床特点进行分析，对相关文献进行复习，以期提高临床医生对甲巯咪唑引起的粒细胞缺乏的重视，有助于早期诊断及治疗。

1 临床资料

患者，男，27岁。主因“双下肢抖动、消瘦40 d，发热2 d”于2016年5月4日入院。入院前40 d，患者无明显诱因出现双下肢抖动，伴消瘦，体质量下降约10kg，无明显多食、容易饥饿、情绪易激动，无怕热、多汗、手抖、活动后心悸。于本院门诊查甲状腺功能，三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、甲状腺素(total thyroxine, TT4)明显升高，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低，促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibody, TRAb)升高，诊断为甲状腺功能亢进症、Graves病。肝功能、血细胞分析均在正常范围，予以甲巯咪唑10 mg 每日2次治疗。入院前4周，由于外出旅游，患者自行停用甲巯咪唑1周，入院前3周开始服用甲巯咪唑10 mg 每日1次。入院前2周，患者于本院门诊复查血细胞:白细胞、中性粒细胞均在正常范围，之后继续甲巯咪唑10 mg 每日1次口服治疗。入院前2 d患者淋雨后出现咽痛、发热症状，体温最高40 ℃，无咳嗽、咳痰，无寒战，无腹痛、腹泻，无胸闷、胸痛，二便正常，为行进一步诊治收入本院。入院查体：体温：39 ℃，脉搏110次/分，呼吸20次/分，血压120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，发育正常，营养良好，急性面容，发热貌，咽红，充血，双侧扁桃腺未见明显肿大，双侧甲状腺I°肿大，皮肤黏膜无出血点，淋巴结未触及明显肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，腹软，无压痛，双下肢无水肿，神经系统检查未见阳性体征。入院后辅助检查：胸部X线：未见异常；降钙素原： 3.28 ng/mL(0～0.05 ng/mL)；咽拭子：无致病菌生长；大便常规：阴性；红细胞沉降率：31 mm/h(0～15 mm/h)；超敏C反应蛋白119.42 mg/L(0～3 mg/L)；病毒8项：阴性；血培养：阴性(需氧、厌氧)；甲状腺超声：甲状腺弥漫性病变-考虑甲亢；ATD治疗后甲状腺功能较治疗前好转，T3、T4值恢复正常，详见表1；入院后经过升白细胞治疗，白细胞、中性粒细胞数值逐渐恢复正常(图1)。

表1 ATD治疗前后甲状腺功能变化

Tab.1 Thyroid function changes before and after ATD treatment

ItemBeforeATDtreatmentAfterATDtreatmentTT3(0．89-2．44nmol/L)3．711．08TT4(62．68-150．84nmol/L)182．3998．81TSH(0．35-4．94μIU/mL)0．00010．0006Anti⁃TG(0-34IU/mL)9．256．21Anti⁃TPO(0-34IU/mL)26．1427．32TRAb(0-1．75IU/L)3．184．24

ATD:anti-thyroid drugs; TT3：total triiodothyronine；TT4:total thyroxine；TSH: thyroid stimulating hormone；Anti-TG: antithyroglobulin antibody；Anti-TPO: thyroid peroxidases antibody；TRAb: thyrotropin receptor antibodies.

入院诊断：粒细胞缺乏，甲状腺功能亢进症-Graves病，上呼吸道感染。治疗经过：入院后完善各项检查，停用甲巯咪唑。给予亚胺培南积极抗感染，应用重组人粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、利可君、小檗胺片升高白细胞，在入院第3天粒细胞恢复至正常范围(图1)。经治疗后患者体温逐渐下降，入院第5天体温降至正常(图2)，入院1周患者病情平稳、体温已正常3 d，复查粒细胞结果正常(2.7×109/L)后出院。患者因使用ATD药物引起粒细胞缺乏，建议患者选择131I治疗甲亢。

图1 白细胞及中性粒细胞变化

Fig.1 WBC and neutrophil counts change

WBC:white blood cell.

图2 入院后体温变化

Fig.1 Temperature changes after admission

2 讨论

甲状腺功能亢进症是一种非常常见的内分泌系统疾病，抗甲状腺药物治疗是我国目前治疗甲亢的主要方法，其他的治疗方法包括外科手术及放射性碘治疗，其目的均为减少甲状腺激素的合成，改善甲亢的症状和体征[1]。抗甲状腺药物主要为硫脲类衍生物，目前应用的有丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、卡比马唑，我国主要应用的有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。抗甲状腺药物常见的不良反应为皮疹或者皮肤瘙痒、发热、关节/肌肉疼痛和胃肠道不适，发生率约为5%，大多症状轻微，对症治疗或停药后可很快缓解[2]。抗甲状腺药物比较严重的不良反应主要包括粒细胞缺乏、药物性肝损害、中性粒细胞胞质抗体阳性的血管炎[3]。

粒细胞减少症(粒细胞计数低于1.5×109/L)可见于抗甲状腺药物治疗的患者和Graves病未治疗的患者。而粒细胞缺乏症(粒细胞绝对计数低于0.5×109/L)是抗甲状腺药物治疗中最严重的不良反应，发生率约为0.3%～0.7%[4]。ATD导致的粒细胞缺乏发生机制目前尚不明确，可能与以下原因有关：①粒细胞生成减少。药物选择性抑制骨髓粒细胞核酸代谢，使粒细胞成熟障碍，毒性作用起病缓慢，常呈剂量依赖性，可在治疗后几周内发生。②异常免疫反应使粒细胞破坏过多。药物作为半抗原与患者粒细胞系自身蛋白质或附着的蛋白质结合成全抗原，刺激机体产生抗体，使骨髓造血细胞破坏或成熟受阻，也可直接破坏成熟粒细胞[5]，免疫反应起病急骤，无前驱症状，见于长期治疗过程中或再次用药时。本例患者在短时间内间断使用小剂量抗甲状腺药物导致粒细胞缺乏，可能与免疫反应导致粒细胞破坏增多有关。

目前已有多个ATD引起粒细胞缺乏易患因素的研究。如Nakamura等[6]对754例ATD导致的粒细胞缺乏的患者进行分析，结果显示粒细胞缺乏容易发生在ATD起始治疗的3个月内，老年患者和女性更容易出现。但值得注意的是，ATD导致的粒细胞缺乏在ATD起始治疗3年及以上的患者中仍然可以出现，甲亢复发的患者第二次接受抗甲状腺药物治疗时，使用与第一次相同的抗甲状腺药物也可以出现粒细胞缺乏[3,7]，有研究[6]显示老年患者使用抗甲状腺药物治疗甲亢时，粒细胞缺乏和病死率升高的风险均可增加。但在韩国学者Kim的研究[8]中显示ATD诱发粒细胞缺乏的平均年龄为38岁，而平均死亡年龄为41岁，所以年龄并不能成为粒细胞缺乏的易患因素。其他的易患因素包括ATD的剂量和类型。研究[9]显示，与高剂量的甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶相比，低剂量甲巯咪唑导致粒细胞缺乏症的风险更低。患者服用甲巯咪唑引起粒细胞缺乏的症状较重但是恢复的时间与丙硫氧嘧啶差异无统计学意义，目前还没有甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶导致粒细胞缺乏的头对头研究。此外，有研究[10]报道基因差异可能是ATD导致粒细胞缺乏的易患因素之一，目前证实的易感基因包括DRB1*08032、HLA-B*38:02、HLA-DRB1*08:03。

粒细胞缺乏症一旦发生，患者必须立即停止抗甲状腺药物治疗，并收入院。由于鼻咽部细菌感染，发热和咽痛是粒细胞缺乏症的最常见症状，如果发热迅速并伴有寒战，则要考虑脓毒血症，如果脓毒血症没有被及时诊断和治疗，死亡风险会显著增加，所以静脉使用广谱抗生素治疗是非常必要的[7]。有研究[11]证实粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的使用可以帮助缩短粒细胞恢复时间，使病死率下降，骨髓穿刺检查有助于治疗选择和预测预后，若骨髓抑制，祖细胞严重减少，则粒细胞恢复时间延长及G-CSF治疗无效。而对于激素在粒细胞缺乏症治疗中的使用目前仍存在争议[12]。本例患者入院后经过泰能抗感染，粒细胞集落刺激因子升高白细胞后体温逐渐下降，粒细胞逐渐恢复正常，病情缓解。

本例患者在短时间内间断服用小剂量抗甲状腺药物后出现粒细胞缺乏，提示ATD导致的粒细胞缺乏通常都发展迅速，很难预防其发生，因此为患者提供足够的信息是非常必要的。患者应该了解ATD导致的粒细胞缺乏的早期症状，一旦出现应及时到医院就诊。研究[3]证实，丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑存在粒细胞缺乏症的交叉反应。因此，一旦发生粒细胞缺乏症，禁忌交叉使用抗甲亢药物，故建议患者选择放射性碘进行抗甲亢治疗[13-14]。

综上所述，当临床医生为甲状腺功能亢进症患者处方口服抗甲状腺药物时，要密切关注抗甲状腺药物的不良反应，特别是粒细胞缺乏的严重不良反应的出现。

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编辑 陈瑞芳

时间：2016-12-14 20∶19

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20161214.2019.038.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.06.023]

2016-08-19)

*Corresponding author， E-mail：hdyynfm@163.com