雄激素受体表达与老年乳腺癌患者肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、雌激素受体、孕激素受体、CerBb-2的相关性

屈海鸥 李小雷

(温岭市第一人民医院甲乳外科，浙江 温岭 317500)



雄激素受体表达与老年乳腺癌患者肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、雌激素受体、孕激素受体、CerBb-2的相关性

屈海鸥 李小雷

(温岭市第一人民医院甲乳外科，浙江 温岭 317500)

目的 探讨雄激素受体表达与老年乳腺癌患者肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、CerBb-2等标记物间的相关性。方法 经手术病理确诊的乳腺癌患者134例的乳腺癌病理组织进行免疫组染色测定雄激素受体、ER、PR、CerBb-2的表达情况，并依据患者肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移等临床病理特性进行对比分析。结果 雄激素受体在乳腺癌病理组织内的阳性表达率高达60.4%，雄激素受体阳性表达与组织学分级、ER、PR、CerBb-2有相关关系(P<0.05)。雄激素受体阳性表达率与肿瘤体积和淋巴结转移情况无统计学差异(P>0.05)。结论 可以将雄激素受体作为老年乳腺癌临床分期、肿瘤转移、组织学分级的重要检验学指标，有助于提高标志物检查的准确率。

乳腺癌；雄激素受体；雌激素受体；孕激素受体；免疫组化

乳腺癌发病率已占据女性恶性肿瘤发病率之首，呈现出年轻化的趋势〔1，2〕。乳腺癌具有明显的激素依赖性，包括雌激素、孕激素、雄激素及其相应的受体都可以显著促进乳腺癌的发生和发展。雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)可以作为独立评估乳腺癌患者预后的重要因素〔3〕，拮抗雌激素疗法目前是ER和PR阳性乳腺癌患者的一线内分泌疗法〔4，5〕。老年女性尽管体内雌激素和孕激素显著降低，但由于雄激素及雄激素受体的存在，绝经后老年女性的乳腺癌发病率并未降低，此外，即使ER和PR都呈阳性的患者中也有20%～30%对于内分泌治疗不敏感〔5〕。而雄激素发挥生理和病理作用需要与雄激素受体结合〔6，7〕。本研究探究乳腺癌病理组织中雄激素受体的表达与乳腺癌患者肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、ER、PR、CerBb-2等标记物间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年6月至2015年5月我院经手术病理确认的老年乳腺癌患者共134例，年龄60～84岁，中位年龄69岁。术前均进行以下检查：胸部X线平片、腹部及盆腔B超等，明确肿瘤临床分期并排除其他转移性肿瘤，术前均未接受化疗及内分泌疗法等抗肿瘤治疗，手术方式：乳腺癌改良根治术或保乳手术加腋窝淋巴结清扫。根据雄激素受体的表达情况分为两组：雄激素受体阳性81例，阴性53例。肿瘤直径≤2 cm 21例，2～5 cm 75例，>5 cm 38例；淋巴结转移88例。

1.2 免疫组化检测 乳腺癌病理组织切片经过常规脱蜡、水化、组织抗原修复步骤后，用浓度3%的过氧化氢(H2O2)阻断内源性过氧化物酶的活性。一抗鼠抗人雄激素受体免疫组化单克隆抗体(即用型)；第二抗体通过滴加生物素进行标记。用磷酸缓冲盐溶液替换一抗作为空白对照，选择已知为阳性的病理切片作为阳性对照使用。

1.3 结果判定 雄激素受体免疫组化结果判断标准：将细胞核中或细胞质中显示棕黄色颗粒作为阳性表达判定标准。根据染色呈阳性肿瘤细胞的分布情况划分为：未见阳性细胞或者阳性细胞比例<10%为阴性(-)；阳性细胞所占比例10%～25%弱阳性()；阳性细胞所占比例>25%且≤50%阳性()；>50%强阳性()。ER、PR阳性表达细胞的细胞核均为棕黄色颗粒染色，CerBb-2阳性染色的标准为细胞膜染色。每张病理组织切片中阳性细胞<25%或无阳性细胞为阴性，阳性细胞>25%为阳性。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行χ2检验。

2 结 果

2.1 雄激素受体的表达与老年乳腺癌病理特征性指标间的相关性 乳腺癌病理组织中雄激素受体阳性表达率(60.4%)略低于ER、PR。雄激素受体与ER表达全呈阳性者60例，ER表达阴性者中雄激素受体表达阳性者21例，二者具有相关性(P=0.020 3)；雄激素受体与PR表达呈阳性者54例，ER表达阴性者中雄激素受体表达阳性者27例，二者具有相关性(P=0.007 7)；雄激素受体与CerBb-2受体表达呈阳性者59例，ER表达阴性者中雄激素受体表达阳性者22例，二者有相关性(P=0.000 3)；组织学分级Ⅰ级者雄激素受体表达呈阳性者9例，Ⅱ级55例，Ⅲ级17例，差异显著(P=0.018 1)。见表1。

表1 雄激素受体阳性表达与老年乳腺癌病理特征性指标间的相关性(n)

肿瘤特征性指标n+阳性率(%)χ2值P值ER+8910153567.45.38200.0203-45651046.7PR+779123383.17.09760.0077-57781247.4CerBb-2+8110143572.813.15310.0003-53661041.5组织学分级Ⅰ级1223475.011.71060.0181Ⅱ级7910123369.6Ⅲ级4345839.5

2.2 雄激素受体的表达与老年乳腺癌患者临床病理指标相关性 肿瘤大小、临床TNM分期不同雄激素受体表达阳性率有显著差别(P<0.05)。淋巴结转移阳性者、阴性者雄激素受体表达阳性率差异不明显(P=0.156 7)。见表2。

2.3 乳腺癌组织中雄激素受体表达与分型间关系 不同分型雄激素受体阳性表达率差异显著(P=0.000 8)。见表2。

表2 雄激素受体阳性表达与老年乳腺癌患者临床病理指标、肿瘤分型间相关性〔n(%)〕

3 讨 论

乳腺癌属于性激素依赖性肿瘤，目前研究已经证实ER、PR对乳腺癌的发生、发展有明显的促进作用〔8〕。临床上应用ER、PR拮抗剂治疗雌孕激素阳性乳腺癌患者明显提高了治疗效果，有效地提升了患者生存率，拮抗雌激素疗法目前已成为ER和PR阳性乳腺癌患者的一线内分泌疗法。但是对于老年女性尽管体内雌激素和孕激素显著降低，但由于雄激素及雄激素受体的存在，绝经后老年女性的乳腺癌发病率并未降低，此外，即使ER和PR都呈阳性的患者中也有20%～30%对于内分泌治疗不敏感〔9，10〕。

雄激素主要包括睾酮和双氢表雄甾酮等，前者约占 90%。雄激素在女性女性体内是一种重要激素，主要来自由肾上腺皮质和卵巢的分泌及雌激素的中间产物在机体组织中也可以转化为睾酮。雄激素在女性身体中主要对雌激素的合成起到促进作用〔11，12〕；此外对于女性生殖功能、正常发育、保持第二性征起到重要作用。雄激素受体属于配体依赖性蛋白质，主要存在于靶细胞的核内，雄激素受体是一种类固醇受体，与ER、PR等属于同一类型〔13，14〕。雄激素是调节雄激素受体表达水平的主要因子，它可以从多方面对雄激素受体进行调节。Takeda等〔15〕对人体内雄激素受体的表达水平进行显示，雄激素受体在乳腺组织、生殖器官、前列腺等部位均有一定水平的表达，其中乳腺组织、生殖器官中的表达水平最高。

雄激素受体在乳腺癌组织中有比较高的阳性表达率〔16，17〕。Ogawa等〔18〕对227例乳腺癌患者的肿瘤组织进行免疫组化染色测定发现原发性乳腺癌组织中雄激素受体阳性表达率为62.6%，同时发现，雄激素受体与ER均呈正相关。Moinfar等〔19〕对乳腺导管癌组织的雄激素受体检测发现，Ⅰ级导管癌中雌孕激素受体的表达率高达100%和 95%，Ⅱ级分别降至91%和 54%，Ⅲ级仅为 8%和 0%。将雌激素与雄激素受体表达情况对比显示，在Ⅰ级与Ⅱ级导管癌中二者阳性表达率均较高，分别是95%和64%，但在Ⅲ级导管癌中有68%患者仅雄激素受体表达为阳性，ER、PR均表达阴性罕见。

以雄激素受体为靶点应用雄激素治疗雌孕激素受体阴性而雄激素受体阳性表达的乳腺癌时，应该考虑到雄激素受体对于其他肿瘤生长相关因子的所具有的潜在影响。与乳腺癌的预后相关的因素主要包括：如肿瘤大小，淋巴结转移情况，肿瘤病理学分级和组织类型，雌孕激素受体表达水平、p53 突变情况，ki-67表达水平等。Agrawal 等〔20〕发现雄激素受体阳性表达者5年生存率稍高于表达阴性者，且雄激素受体阳性表达局部复发率明显低于雄激素受体阴性者。雄激素受体阳性表达患者的无症状生存时间平均可达4.08 年，长于雄激素受体阴性表达者的3.02 年(P<0.01)。雄激素受体阳性表达者对放化疗的效果优于雄激素受体阴性者。但也有学者指出雄激素受体与乳腺癌局部复发及内分泌治疗的疗效之间有无相关性。

CerbB-2表达水平是对乳腺癌预后进行评估重要参考指标，同时它还是选择免疫靶向药物赫赛汀进行生物治疗的判断依据，化疗医师通过对肿瘤组织进行CerbB-2(Her-2)基因测定和免疫组化染色来选择最终的化疗方案。在临床实践中，乳腺癌患者的原发肿瘤经过手术全部切除之后，进行内分泌治疗和化疗主要是为了杀灭或抑制潜伏在身体其他部位的转移性肿瘤，因此如何检测这些潜在的转移性肿瘤的雌孕激素受体、CerbB-2 表达水平是内分泌治疗和化疗成功的关键。因此对存在淋巴结转移病例的淋巴结转移病理组织中雌孕激素受体、CerbB-2 表达水平可以用来指导内分泌治疗和化疗方案的选择〔21，22〕，与本研究结果一致。

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〔2015-03-11修回〕

(编辑 苑云杰)

李小雷(1980-)，男，副主任医师，在读硕士，主要从事甲乳腺肿瘤研究。

屈海鸥(1965-)，男，主任医师，主要从事甲状腺和乳腺肿瘤研究。

R739.91

A

1005-9202(2016)23-5908-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.059