达沙替尼对老年中晚期肾癌患者血清血管内皮生长因子及生存时间的影响

2016-12-23刘铁柱张自刚

中国老年学杂志 2016年23期

关键词：肾癌实验组血清

刘铁柱张自刚张宁

(大庆油田总医院泌尿外科，黑龙江大庆 163001)

·肿瘤·

达沙替尼对老年中晚期肾癌患者血清血管内皮生长因子及生存时间的影响

刘铁柱张自刚张宁1

(大庆油田总医院泌尿外科，黑龙江大庆 163001)

目的探讨达沙替尼对老年中晚期肾癌患者血清血管内皮生长因子(VEGF)及生存时间的影响。方法中晚期肾癌患者42例，随机数字表法分为：对照组21例，行临床常规疗法治疗；实验组21例，在对照组治疗基础上加用达沙替尼，检测两组患者血清VEGF、结缔组织生长因子(CTGF)、乏氧诱导因子(HIF)-1α、生存时间、治疗有效率以及安全性，进而评价两种治疗方法的临床疗效。结果实验组VEGF、CTGF、HIF-1α水平明显低于对照组(P<0.05)，患者生存时间明显高于对照组(P<0.05)，治疗总有效率高于对照组(P<0.05)；两组患者治疗期间不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)。结论达沙替尼能有效降低老年中晚期肾癌患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平，具有较好的临床疗效，且安全性较高。

达沙替尼；中晚期肾癌；血管内皮生长因子；生存时间

老年人群是肾癌的高发人群。临床对于早期肾癌的治疗以外科根治手术为主。但是，肾癌前期患者多无明显的自觉症状，发现时已多处于中晚期，约25%的患者在确诊时已发生远处转移〔1〕。老年中晚期肾癌并不适合外科手术治疗，且放化疗对肾癌的敏感性并不高，放化疗治疗的有效率仅为15%，且副作用较高〔2〕。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)通过与Raf/MEK/ERK信号通路中的酪氨酸激酶靶点结合，通过抑制肿瘤血管新生，而达到抑制肿瘤生长、转移的药理作用〔3〕。达沙替尼是一种新型TKI，临床主要用于白血病治疗〔4〕，用于治疗老年中晚期肾癌的报道较少。本文拟观察达沙替尼治疗老年中晚期肾癌对血清血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2010年1月至2015年1月中晚期肾癌患者42例，男22例，女20例，平均年龄(72.4±10.4)岁。其中32例行原发肿瘤切除术，10例行肿瘤活检术。病理类型：透明细胞癌38例，乳头状细胞癌4例；转移情况：骨转移7例，肺转移15例，腰大肌转移6例，腹膜后淋巴结转移6例，腹壁转移3例，肺转移5例。42例患者按随机数字表法分为实验组、对照组。实验组21例，男12例，女9例，平均年龄(72.5±10.7)岁；对照组21例，男10例，女11例，平均年龄(73.8±11.2)岁。两组患者年龄、性别、病程、病理分型、癌转移等均无统计学差异(P>0.05)，且本研究经本院伦理委员会批准，并签署知情同意书。诊断及排除标准：(1)参照2009年颁布的《中国肾细胞癌诊断治疗指南》〔5〕中关于老年中晚期肾癌的诊断标准拟定纳入标准：①CT等影像学可见肿瘤的大小、形态、部位；②所有患者肿瘤组织病理检查结果为原发性肾癌；③年龄>60岁；④均已发生癌转移。(2)排除标准：①不愿参与本研究或不符合纳入标准者；②患者同时患有艾滋病等传染性较强疾病；③非原发性肾癌患者；④4 w内使用其他药物者；⑤对本研究所用药物过敏者。

1.2 治疗方法 (1)严格按照《肾细胞癌诊断治疗指南(2008年)》〔6〕中关于中晚期肾癌的治疗标准：对照组给予索拉菲尼(多吉美，拜耳先灵医药，批准文号：进口药品注册证号H20110599)400 mg，饭后30 min早晚各1次口服，共治疗12 w。(2)实验组在对照组治疗基础上加用达沙替尼(施达赛，Bristol-Myers Squibb Company，批准文号：进口药品注册证号H20110428)，50 mg/d,2次口服，共治疗12 w。

所有研究对象均在治疗前和12 w治疗后采集清晨空腹肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心5 min，取上层血清装入标记好患者姓名、编号的EP管中，置入-80℃冰箱中保存、备用。

1.3 观察指标及检测方法

1.3.1 血清VEGF、结缔组织生长因子(CTGF)、乏氧诱导因子(HIF)-1α 取所有患者预留的血清3 ml，行酶联免疫吸附法测定血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平，试剂盒由北京义翘神州生物技术有限公司提供，由我院检验科人员按照说明书严格操作。

1.3.2 患者生存时间治疗结束后随访12个月，记录所有患者生存时间。

1.3.3 临床疗效评价参照实体肿瘤疗效评价标准〔7〕进行疗效判定：①完全缓解：患者所有病灶消失，肿瘤标志物正常，维持时间≥4 w；②部分缓解：患者病灶最大直径之和减少≥30%，维持时间≥4 w；③稳定：患者病灶最大直径之和缩小或增大<20%；④进展：患者病灶最大直径之和≥20%，或出现新病灶。总有效率=完全缓解+部分缓解+稳定。

1.3.4 安全性评价严格观察、记录所有患者在12 w用药期间发生的手足皮肤反应、皮疹/脱皮、发热、恶心、腹泻、乏力等不良反应事件，并及时对症治疗。

1.4 统计学方法应用SPSS19.0软件，计量资料采用t检验，计量资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平比较治疗前两组患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平无统计学差异(P>0.05)。12 w治疗后，两组患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平均较治疗前降低，且实验组更低于对照组(P<0.05)。见表1。

组别VEGF(pg/ml)治疗前治疗后CTGF(ng/L)治疗前治疗后HIF-1α(ng/L)治疗前治疗后对照组742.2±110.8714.2±89.31)1563.7±214.51478.0±200.21)65.3±7.760.1±7.61)实验组742.3±105.2675.5±90.31)2)1573.8±200.61388.6±219.91)2)64.6±8.950.6±7.81)2)

与同组治疗前比较:1)P<0.05；与对照组比较:2)P<0.05

2.2 两组患者生存时间比较本研究结果显示，经12 w治疗后，实验组患者生存时间〔(32.01±4.05)w〕明显高于对照组〔(20.78±3.81)w,P<0.05〕。

2.3 两组患者临床疗效比较经12 w治疗后，实验组治疗完全缓解率(42.86%，9例)、总有效率(90.48%，19例)明显高于对照组〔5例(23.81%)，15例(71.43%)〕，进展率明显〔9.52%(2例)〕低于对照组〔28.57%(6例)〕(P<0.05)。实验组部分缓解〔7例(33.33%)〕、稳定〔3例(14.29%)〕与对照组〔6例(28.57%)、4例(19.05)%〕无明显差异(P>0.05)。

2.4 两组患者治疗期间安全性比较治疗过程中两组患者均出现了轻微的不良反应，主要有皮疹、发热、恶心、腹泻等，均在停药后消失，无需其他处理。

3 讨论

对于中晚期肾癌，尤其是中晚期肾癌老年患者，治疗的主要目的是有效延长患者生存时间及改善患者生存质量。由于放化疗对原发性肾癌的敏感性较低，其临床治疗以靶向治疗为主。靶向治疗是通过靶向药物中的单克隆抗体直接与VEGF结合而抑制肿瘤血管生长，降低肿瘤细胞血供达到抑制肿瘤血管新生，抑制肿瘤生长、转移的作用〔8〕。

VEGF是一种多功能二聚体糖蛋白，能与血管内皮细胞特异性结合，并加速血管内皮细胞分裂的作用〔9〕。VEGF在正常机体血清的表达水平较低，但在发生癌变等血供丰富的组织及血清中高水平表达。研究证明，在肾癌等肿瘤患者血清VEGF水平明显高于正常值〔10〕，这一结论与本研究结果一致。大量研究结果证明，机体CTGF的高水平表达多预示肝癌、乳腺癌等肿瘤患者预后不良，而高水平的HIF-1α通过诱导VEGF的高度表达，刺激新生血管形成，进一步促进肿瘤生长〔11〕。本研究结果显示，经12 w治疗后，实验组患者临床疗效和生存时间明显优于对照组。其原因可能为达沙替尼通过与Raf/MEK/ERK信号通路中的酪氨酸激酶靶点结合，抑制肿瘤血管新生，达到抑制肿瘤生长、转移的目的。患者肿瘤血管以及肿瘤组织受到抑制，肿瘤细胞丰富血供以及旺盛的新陈代谢受到一定程度抑制，肾癌细胞增殖受到抑制，且加速肾癌细胞死亡，则肾癌细胞缺氧程度得到相对缓解，VEGF、CTGF、HIF-1α水平随之降低。因此，实验组患者临床疗效及生存时间明显优于对照组，且安全性较高。

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〔2016-04-14修回〕