氟桂利嗪治疗前庭型偏头痛的疗效及安全性分析

杨丽黄洁王洁屹王武庆

1新疆维吾尔自治区人民医院耳鼻喉科

2宁波市东海医院耳鼻喉科

3浙江省海盐县人民医院耳鼻喉科

4复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科

·眩晕专辑·

氟桂利嗪治疗前庭型偏头痛的疗效及安全性分析

杨丽1黄洁2王洁屹3王武庆4

1新疆维吾尔自治区人民医院耳鼻喉科

2宁波市东海医院耳鼻喉科

3浙江省海盐县人民医院耳鼻喉科

4复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科

目的分析氟桂利嗪治疗前庭型偏头痛的疗效和安全性。方法 收集2015年12月至2016年5月半年期间在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院门诊连续就诊的眩晕患者，经筛选符合确诊及可能诊断前庭型偏头痛的患者共97例，其中男19例，女78例。予以氟桂利嗪5-10mg每晚口服。根据患者症状缓解程度给予1个月到3个月的疗程。结果 患者服用药物后随访3月39例（40.2%）自觉无头晕发作，41例（42.3%）患者服用药物后仍有头晕发作但发作频率明显减少，程度明显减轻。剩余17例（17.5%）无明显改善。结论 氟桂利嗪可以有效治疗前庭型偏头痛，安全性也很高。

氟桂利嗪，前庭型偏头痛

前庭型偏头痛（vestibular migraine，VM）是一种临床常见的自发性发作性眩晕疾病。2012年由国际头痛协会和巴拉尼协会达成一致意见提出这一诊断。在此之前Neuhauser等已在研究中设定了严格的诊断标准，统计出VM约占所有偏头痛患者的9%，眩晕患者的7%[1]，影响了约1%的普通人群[2]。前庭型偏头痛的临床表现多样化，容易误诊，但是随着我们对它认识的逐步加深，诊断已经不构成问题。然而因VM的发病机制尚不清楚，治疗方案目前主要参照偏头痛的药物治疗方案。氟桂利嗪（Flunarizine）是一种选择性钙通道阻滞剂，也是经典的偏头痛治疗药物之一。本文目的旨在探讨氟桂利嗪治疗前庭型偏头痛的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 资料

2015年12月至2016年5月半年期间在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院门诊连续就诊的眩晕患者，经筛选符合确诊及可能诊断前庭型偏头痛的患者共97例，其中男19例，女78例，年龄6-78岁，平均年龄（47.58±14.46）。其中确诊的36例，可能诊断的61例。确诊前庭型偏头痛的诊断标准[3]：①有至少5次中重度发作性的前庭症状，每次持续5min-72h；②既往或目前存在符合ICHD诊断标准的偏头痛病史；③50%的前庭发作时伴有一项或多项偏头痛性症状：头痛，至少有下列两项特点：单侧、搏动性、中重度疼痛、日常体力活动加重头痛；畏光、畏声；视觉先兆；④不符合其他前庭或ICHD疾患诊断标准的。

可能诊断标准：①有至少5次中重度的前庭症状发作，持续5min-72h。②前庭型偏头痛的诊断条件B和C中仅符合1项(偏头痛病史或发作时的偏头痛样症状)。③难以用其他前庭或ICHD疾患更好地解释。

“轻度的眩晕”指前庭症状不影响日常活动；“中度的眩晕”指前庭症状干扰日常活动，但仍可进行；“重度的眩晕”指前庭症状使得日常活动无法继续进行。

1.2 方法

按照预先设计的眩晕患者调查表记录患者性别、年龄、病史、眩晕诱发因素、与活动及体位关系、症状表现、持续时间、病程、伴随症状及既往治疗经过和家族史。对患者进行宣教，嘱其改变不良的生活习惯，合理的饮食，同时予以氟桂利嗪（西安杨森制药有限公司）5-10mg每晚口服。根据患者症状缓解程度给予1个月到3个月的治疗疗程。

1.3 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件对数据进行分析，并采用卡方检验进行检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

患者男19例，女78例，男女比例为1:4.10，女性比例明显高于男性。年龄6-78岁，平均年龄（47.58± 14.46）。其中绝大部分病例集中在30-60岁年龄段。眩晕的类型：97人中56(57.7%)人为旋转性眩晕，41 (42.3%)人为漂浮感，头昏昏沉沉等其他类型头晕。

与头痛的时间关系：25(25.8%)人有偏头痛且头痛发作与眩晕有时间关系，头痛可能发生在眩晕前、眩晕过程中或者眩晕结束后。48(49.5%)人偏头痛的发作与眩晕的发作无明显时间关系，24(24.7%)人无典型偏头痛发作病史。

耳部伴随症状（仅指眩晕时有耳部症状的患者）：41(42.3%)人无明显耳部伴随症状，其中35 (36.1%)人眩晕发作时伴耳鸣，10(10.3%)人伴耳闷，11(11.3%)人伴耳闷及耳鸣。共56人（57.7%）有耳部伴随症状。

2.2 治疗效果

97例VM患者，均非首次就诊。既往曾在外院诊断为良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病、颈椎病等其他诊断，无一例诊断为VM。所有患者均在外院接受过治疗，因就诊医院不同治疗方案都不相同。治疗的药物主要可以分为扩血管、改善微循环的药物（如金纳多、敏使朗等）、抑制眩晕的药物（如眩晕停、非那根等）、脱水剂（如甘露醇等）及其他药物。其中58人（59.8%）外院治疗后眩晕症状有所缓解，但仍反复发作，发作次数无明显减少；39人（40.2%）外院治疗无明显效果。无一例完全治愈。见表1，比较氟桂利嗪治疗的有效率与既往其他药物治疗的有效率，行卡方检验，P＜0.01，有显著性差异。即氟桂利嗪组疗效更好。另外，97人中明确曾经接受过扩血管、改善微循环药物（如金纳多、敏使朗等药物）治疗的有51人，这51人中治疗后有32人（62.7%）自觉症状有所缓解，但仍有不同程度的眩晕或缓解后反复发作。见表2，与氟桂利嗪治疗后疗效比较，进行卡方检验，仍得出结论P＜0.01，有显著性差异，氟桂利嗪组疗效更好。

表1 氟桂利嗪与其他药物治疗效果比较Table1 Comparison of Curative effect between flunarizine group and other drugs group

表2 氟桂利嗪与其他扩血管药物治疗效果比较Table2 Comparison of Curative effect between flunarizinegroup and other vasodilators group

97例患者来我院均接受了氟桂利嗪5-10mg口服每晚一次为期1-3月的治疗。其中39例（40.2%）患者服用药物后随访3月自觉无头晕发作，41例（42.3%）患者服用药物后仍有头晕发作但发作频率明显减少，程度明显减轻。还有17例（17.5%）无明显改善。治疗有效80人，有效率高达82.5%。治疗疗程根据患者治疗的疗效有所不同。39例治疗后无发作的患者中有13人服用药物1月后未再发作，予以停药。23人服用药物第一个月症状减轻，继续服用1月后无发作后停药。3人坚持服用药物3月后症状才完全缓解。41例有效的患者中有13人口服药物不足3月自行停药，停药后有10人发作的频率及程度又有所加重。17例无效的患者均为口服氟桂利嗪一月后复查，症状无缓解后改药。1例患者氟桂利嗪及甲磺酸倍他司汀治疗均无效，改为卡马西平后症状明显缓解。2例口服丙戊酸钠后缓解。其余患者各种药物治疗均无明显缓解。

眩晕的类型：旋转性眩晕的56人中，48人有效，占85.7%；其他类型的41人中32人有效，占78.0%。耳部伴随症状：56人有耳部伴随症状的，45人眩晕治疗有效，所有人均为眩晕缓解耳部伴随症状也随之缓解或消失。

97例患者中出现药物副作用很少，仅有1例（1.0%）患者服用氟桂利嗪后头晕症状完全缓解，但出现嗜睡，停药后睡眠时易醒；1例（1.0%）出现手抖后停药，停药后手抖缓解；1例（1.0%）无效的患者自觉耳鸣症状加重。

3 讨论

前庭型偏头痛在以头晕为主诉的患者中是一种常见的疾病。女性的发病率明显高于男性，有文献报道男女比例可高达5:1[1]。VM的临床表现多种多样，这也是不少临床工作者漏诊、误诊的主要原因。VM并不是每次发作都有眩晕，它也可以是头昏昏沉沉或平衡障碍[4].在本研究中56人为旋转性眩晕，41人为漂浮感，头昏昏沉沉等眩晕，也印证的以上观点。

VM的患者偏头痛的表现不固定。头痛可以出现在眩晕前（类似先兆），眩晕后甚至头痛和眩晕的出现无联系。更有一部分患者并无典型偏头痛的表现[5]。有研究表明在头痛的间歇期出现眩晕发作最常见[5]。本研究中25(25.8%)人有偏头痛且头痛发作与眩晕有时间关系，头痛可能发生在眩晕前、眩晕过程中或者眩晕结束后。48(49.5%)人偏头痛的发作与眩晕的发作无明显时间关系，24(24.7%)人无典型偏头痛发作病史。头痛病史有时患者不会主动告知，需要我们仔细耐心的询问病史才能得出结论。本文中自诉无典型偏头痛的患者高达24.7%，告诉我们在临床工作中无明显偏头痛病史的也不能直接排除VM的诊断，需要仔细询问病史和进一步的检查，排除其他疾病，才能得出结论。

目前VM的发病机制还不是很明确，故临床上多用治疗偏头痛的药物治疗。包括发作期治疗、预防性治疗和避免诱发因素[7]。其中发作期治疗基本与其他前庭型的眩晕一致，以快速缓解眩晕症状及支持治疗为主。而预防性治疗为综合性的治疗方案包括药物治疗、前庭康复训练和改变生活方式等[8-10]。

氟桂利嗪是一种钙通道阻滞剂，是临床上常用的预防性治疗偏头痛的药物。国外有报道称氟桂利嗪可以有效减轻并预防VM的发作[11]。我国学者袁庆也进行了氟桂利嗪预防性治疗VM的研究，结果表明仅发作次数在使用氟桂利嗪和对照两组之间差异有统计学意义，累计天数及发作强度改善的比例差异无统计学意义[12]。究其原因可能与其样本量太少有关。氟桂利嗪治疗VM的作用机制尚不清楚，目前认为可能是与阻断钙离子及钠离子通道，从而控制脑皮质的兴奋性有关[13]。还有学者认为它可减轻大脑皮层细胞线粒体在缺氧情况下的损伤[14]。

本研究共收集了97例病例，经过口服氟桂利嗪治疗后疗效与患者在外院接受治疗的疗效相比，结果见表1。表明氟桂利嗪治疗VM有效率更高。因患者既往治疗药物种类繁多，且有部分患者不能提供详细的用药史，故笔者将有明确使用过扩血管、改善微循环药物的51人单独统计，结果见表2。根据表1及表2结果说明氟桂利嗪治疗VM的疗效无论与既往总的有效率相比较还是与其中的扩血管药物分组相比较，都是更显著的。当然我们不能否认扩血管、改善微循环等药物的疗效，这些药物也是目前治疗眩晕的临床一线用药。大部分患者在服用药物后症状都会有所缓解。本文所有患者的扩血管药物治疗改善率高达62.7%，但是治愈率为0%，也表明了这些药物对于缓解眩晕症状有明确的疗效。但是针对VM，它只能缓解一时的症状，过后又会反复发作。本文中足疗程口服氟桂利嗪后就能明显改善这一现象，说明氟桂利嗪在预防再次发作方面疗效显著。

另外，因患者依从性的原因，有部分患者未坚持服用药物，出现服药就缓解停药就复发的表现，更进一步肯定了氟桂利嗪对预防VM的作用。当然患者急性大发作的时候，单用氟桂利嗪是不可取的，需要联合应用甲磺酸倍他司汀片甚至非那根等药物缓解症状。本文旋转性眩晕治疗有效率85.7%要略高于其他类型组78.0%。但是两者有效率均很高。说明氟桂利嗪不仅仅是对旋转性眩晕有效，对处在发作间歇期及无明显眩晕发作仅表现为平衡障碍或头晕的患者也有效。

VM患者的耳部症状没有其他前庭型眩晕症状重，大部分学者都认为若耳部症状明显就应该诊断为其他疾病，如梅尼埃病、突发性耳聋等。但是并不表明VM的患者就不能有耳部症状，国内也有学者曾报道过伴随眩晕的偏头痛患者更易出现前庭耳蜗症状[15]。本文中56人有耳部伴随症状，其中45人眩晕治疗有效，所有人均为眩晕缓解耳部伴随症状也随之缓解或消失，11人治疗无效的眩晕发作时仍有伴随症状。当然这都是排除其他疾病的前提下。氟桂利嗪因可以改善脑部及耳部的血供，故可以改善耳鸣。我国的王朝晖学者早在1994年就已证实了氟桂利嗪的这一疗效[16]。本研究结果也表明氟桂利嗪确实可以缓解眩晕伴随的耳鸣，但前提是眩晕能够缓解。另外，耳闷往往被认为是眩晕的伴随症状，在无明显病理性因素的前提下会随眩晕症状缓解而缓解。本研究中所有无效的患者，眩晕再次发作时仍会有耳部的伴随症状，故氟桂利嗪对于眩晕发作时耳部的伴随症状耳鸣、耳闷的疗效也是可以肯定的，但对于眩晕不能缓解的患者伴随症状同样无效。这也说明因眩晕引起的耳部症状会随着眩晕的消失而消失。本研究中也有部分患者有听力下降但都为既往听力下降，服用药物后无明显改善。

氟桂利嗪是一种较为安全的药物，临床应用也极为广泛。不良反应主要表现为嗜睡、疲乏、头晕、头痛、体重增加，嗜睡、疲乏、头晕、头痛多发生于用药初期，体重增加多在用药1～2月之后出现，但发生率均不高[17]。国外也有文献报道氟桂利嗪在偏头痛患者中耐受性良好[18]。本文97例患者中出现药物副作用很少，仅有1例（1.0%）出现嗜睡，停药后睡眠时易醒；1例（1.0%）出现手抖；1例（1.0%）无效的患者自觉耳鸣症状加重。氟桂利嗪引起椎体外系反应有文献曾报道过，但很少出现[19]。总之氟桂利嗪还是一种很安全的药物，但用药过程中仍需密切随访，如出现不良反应，及时更换药物。

综上，氟桂利嗪是治疗VM的有效的、安全的药物之一。可以有效治疗及预防VM的发作。但是VM的治疗并不是单一药物可以完成的，它需要调整饮食及生活习惯，前庭康复治疗及其他药物联合，而且需要长期的治疗，定时的随访。只有根据每个病人的不同情况制定个性化的治疗方案才能取得最好的效果。

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Flunarizine in the treatment of vestibular migraine

YANG Li1,HUANG Jie2,WANG Jieyi3,WANG Wuqing4
1 Department of otolaryngology,Xinjiang Uygur Municipal People’s Hospital
2 Department of otolaryngology,113th Hospital of Chinese People’s Liberation Army
3 Department of otolaryngology,Haiyan People’s Hospital
4 Department of otolaryngology,Eye and ENT Hospital of Fudan University

Objective To evaluate the efficacy and safety of flunarizine in patients with vestibular migraine.Methods Data from 97 patients with vestibular migraine seen between December 2015 and May 2016(male 19,female 78)were reviewed.All patients received flunarizine(5-10mg every night)for 1-3 months.ResultsAt 3 months following up,39 patients（40.2%）were dizziness-free,41（42.3%）reported improvement,and17（17.5%）showed no improvement.Conclusion Flunarizine is effective and safe for treating patients with vestibular migraine.

Flunarizine,Vestibular migraine

R747.2

A

1672-2922（2016）04-451-4

2016-8-11）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.04.003

杨丽，硕士，主治医师，研究方向:眩晕及中耳炎

王武庆，Email:wwuqing@eent.shmu.edu.cn