冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后氯吡格雷抵抗临床分析

徐泽航 蒋峻 孙勇 王建安

冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后氯吡格雷抵抗临床分析

徐泽航 蒋峻 孙勇 王建安

目的探讨与冠心病患者PCI术后氯吡格雷抵抗现象相关的危险因素。方法108例冠心病患者（男性82例，女性26例，年龄29～90岁）行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。术前服用阿司匹林300mg、氯吡格雷300mg，术后服用阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d，术后第3天进行血栓弹力图凝血分析仪检测，根据二磷酸腺苷（ADP）诱导血小板聚集抑制率＜30%和＞30%分为氯吡格雷抵抗组与氯吡格雷不抵抗组。分析比较组间吸烟史、高血压病史、糖尿病史、血脂、血小板计数、血糖、C反应蛋白。结果42例患者存在氯吡格雷抵抗，两组患者吸烟史、糖尿病史、血小板计数差异均有统计学意义（χ2=5.210、7.848、2.251，P＜0.05）。logistic回归分析结果显示氯吡格雷抵抗的独立危险因素为吸烟史（OR=4.707，95%CI=1.796～12.316，P＜0.01）、糖尿病史（OR=3.625，95%CI=1.363～9.641，P＜0.05）、血小板计数（OR=0.990，95%CI=0.983～0.997，P＜0.01）。结论PCI术后的冠心病患者氯吡格雷抵抗发生率较高，糖尿病史、无吸烟史、血小板计数较高者易发生氯吡格雷抵抗现象。

氯吡格雷抵抗；血栓弹力图；冠心病；危险因素

急性冠状动脉综合征是冠心病重要的表现形式，主要由于形成动脉粥样硬化的不稳定斑块破裂，血小板活化聚集并形成血栓，从而导致心血管不良事件。经皮冠状动脉介入（PCI）手术是急性冠状动脉综合征血管再通的重要治疗方法，术后需常规应用阿司匹林联合氯吡格雷预防血栓形成。近年来，临床上部分PCI术后患者对氯吡格雷药物反应性低，甚至不发生反应，仍有血栓形成并发主要不良心血管事件（MACE）的风险，称为氯吡格雷抵抗现象[1]，此已引起学术界的重视。本研究通过血栓弹力图凝血分析仪检测样本，测定PCI术后患者服用氯吡格雷之后的血小板聚集抑制率，分析氯吡格雷抵抗现象的危险因素，为临床PCI术后预防血栓形成提供参考。

1 资料和方法

1.1一般资料选取2010年1月至2013年2月浙江大学医学院附属第二医院诊断为急性冠状动脉综合征，且入院期间行PCI术的患者108例，男性82例，女性26例，年龄29～90（61.7±14.9）岁。排除标准：血液系统疾病或者出血倾向、出血性疾病，血小板计数＜100×109/L或＞450×109/L，血红蛋白＜90g/L，近1个月有较大外伤手术，术前使用华法林等其他影响血小板功能的药物，抑制CYP3A4或以CYP3A4为底物的药物,阿司匹林或氯吡格雷药物过敏或存在使用禁忌，各种急、慢性感染，严重肝、肾功能不全，恶性肿瘤，严重免疫系统、呼吸系统疾病，器官移植术后，已经发生支架内血栓事件。二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集抑制率＜30%为氯吡格雷抵抗组（n=42）[2]，男性30例，女性12例，年龄49～88（66.10±11.32）岁；ADP诱导的血小板聚集抑制率＞30%则为氯吡格雷不抵抗组（n=66），男性52例，女性14例，年龄29～90（67.79±16.88）岁。氯吡格雷抵抗组ADP血小板聚集抑制率为（16.0±8.1）%，氯吡格雷不抵抗组ADP血小板聚集抑制率（54.4±17.3）%。

1.2方法

1.2.1一般资料采集个人临床资料包括所有患者一般情况（吸烟史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、目前服药情况），相应检验结果（血小板计数、糖化血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C反应蛋白、肌钙蛋白I）。

1.2.2血标本的采集和检验所有患者在PCI术后3d（防止合用的低分子肝素影响结果）晨起空腹抽取静脉血。所有血标本在抽血后2h内送至检验室进行检验，采用血栓弹力图凝血分析仪（美国Haemoscope公司，TEG5000）进行化验，所有样本在检验室一次性检测，相同试剂均为同一厂家同一批次生产。

1.2.3治疗方法患者术前均常规服用负荷剂量阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg，术后服用阿司匹林100mg/d和氯吡格雷75mg/d。

1.3统计学处理应用SPSS19.0统计软件，计量资料以表示，比较采用t检验。计数资料采用百分率表示，比较采用χ2检验，采用logistic回归分析各种可能的危险因素，计算OR值及95%CI。

2 结果

2.1两组一般资料比较见表1。

表1 两组一般资料比较[例（%）]

由表1可见，两组患者在吸烟史、糖尿病史方面差异有统计学意义（P＜0.05或0.01），两组高血压史、高脂血症史、既往PCI治疗史、应用药物方面的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2两组实验室指标比较见表2。

由表2可见，氯吡格雷抵抗组血小板计数高于氯吡格雷不抵抗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C反应蛋白和肌钙蛋白I比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3氯吡格雷抵抗的独立危险因素分析见表3。

由表3可见，各项高危因素与氯吡格雷抵抗的联系强度：无吸烟史＞糖尿病史＞血小板计数。用logistic回归进一步分析，结果显示氯吡格雷抵抗的独立危险因素为无吸烟史（P＜0.01，OR=4.704，95% CI=1.796～12.316）、糖尿病史（P＜0.05，OR=3.625，95%CI=1.363～9.641）、血小板计数偏高（P＜0.01，OR=0.990，95%CI=0.983～0.997）。

表2 两组实验室指标比较

表3 氯吡格雷抵抗的独立危险因素分析

2.4随访结果108例患者均进行为期1年的术后随访，结果显示氯吡格雷抵抗组MACE 6例，其中全因死亡1例、非致死性心肌梗死3例及靶血管再次血运重建2例；氯吡格雷不抵抗组MACE 2例,其中全因死亡及非致死性心肌梗死各1例，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.741，P＜0.05）。

3 讨论

冠心病PCI术后通过预防血管血栓形成，从而预防心肌再梗死、支架内再狭窄等MACE，对改善患者预后具有重要意义。氯吡格雷通过其具有活力的代谢产物，选择性同时不可逆性与ADP受体P2YAC结合，使ADP结合位点数目不足，从而使ADP对腺苷环化酶的抑制作用受到阻断，使血管舒张剂刺激磷蛋白（VASP）发生磷酸化，抑制糖蛋白GPⅡ/Ⅲa的作用，最终发挥抑制血小板聚集的作用。但是部分患者在服用氯吡格雷之后，反应性低甚至无反应，使氯吡格雷未达到预期效果，血栓形成仍有高风险，存在着氯吡格雷抵抗现象[1]，此时可以通过一些方法检测出这部分存在着氯吡格雷抵抗现象的人群，从而预测并采取措施降低血栓事件风险。近年来氯吡格雷抵抗现象逐渐成为研究热点，具有重要临床价值。

Snoep等[3]检测发现氯吡格雷发生率为5%～44%。本研究采用血小板弹力图凝血分析仪，检测结果为38.8%，在Snoep等报道范围内。血栓弹力图法[4]动态监测凝血全过程，评估血小板与凝血联级反应相互作用，直接观察凝血机制信息，其敏感度强，结果稳定，重复性好，并且很快得出结果，因此本研究采用此方法。Hobson等[5]发现，氯吡格雷抵抗现象在女性患者中更容易发生，可能与男性患者中CYP2C19缺失功能的等位基因有关。本研究并未发现患者中其性别存在显著性差异，这可能与选取的研究对象中女性比例偏低，从而引起偏倚有关。吸烟是冠心病的危险因素，无论主动吸烟还是被动吸烟，吸烟者比不吸烟者发病率和病死率要明显增高，且与每日吸烟的支数有相关性，但是本研究中发现无吸烟史的患者更容易引起氯吡格雷抵抗，无吸烟是氯吡格雷抵抗的危险性因素。Matetzky等[6]认为可能是因为香烟中存在多环芳烃可激活CYP1A2同工酶，诱导CYP1A2生成，加强肝细胞色素P450（CYP450）同工酶代谢能力，增加氯吡格雷代谢产物，增强氯吡格雷抗血小板作用,减少氯吡格雷抵抗。因此虽然吸烟是冠心病发病的高危因素，但不吸烟人群氯吡格雷抵抗发生率高于吸烟人群。尽管如此从冠心病本身发病危险因素及患者长远生存利益来看，应反对吸烟，尽早戒烟。

本研究还发现糖尿病患者容易发生氯吡格雷抵抗。糖尿病是心血管疾病的一个独立危险因素。胰岛素可抑制血小板活化，通过血小板L-Ar/NO系统发挥作用，L-Ar/NO可产生环核苷酸抑制血小板活化，增加血小板内cGMP水平，降低血小板内钙离子浓度，从而抑制血小板聚集[7]。糖尿病患者胰岛素抵抗比例较高，患者对胰岛素敏感度低，可能会引起高浓度胰岛素血症，患者呈高凝状态。El Ghannudi等[8]研究表明，胰岛素抵抗阻断5-羟色胺和血小板活化因子诱导血小板变形这一信号，使血小板活动度增加，引起血小板聚集，容易发生氯吡格雷抵抗。综上所述，糖尿病胰岛素抵抗影响着氯吡格雷抵抗的发生。

本研究还观察到，氯吡格雷抵抗更多发生在基础血小板高的患者。Ferreiro等[9]研究证实，基础血小板高的患者，P选择素分泌增多，P选择素可刺激血小板脱颗粒，从而激活Ⅱb/Ⅲa受体，使血小板凝聚加强，引起氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷抵抗个体差异性大，还与基因多态性、基础疾病、疾病状态、肠道吸收差异、精神紧张等有关系，由于研究条件限制未进行研究。

本研究为单中心研究，分组少，样本量较少，尚需扩大样本才能使结果更可靠，没有研究不同剂量氯吡格雷与抵抗的关系，样本为非随机性，可能存在选择偏倚，为观察性研究，未采取干预措施，无服药前后血小板聚集率的相互对比，结论可能存在局限性，仍需更为科学的设计。

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Clinical analysis of clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention

XU Zehang,JIANG Jun,SUN Yong,etal.Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University,Hangzhou 310000,

Corresponding author:XU Zehang,E-mail:672775418@qq.com.

ObjectiveTo explore associated risk factors of clopidogrel resistance in patients with coronary artery disease(CAD)after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods108 CAD patients underwent PCI.They were treated with oral aspirin 300 mg and clopidogrel 300 mg before and aspirin 100 mg and clopidogrel 75 mg daily after PCI.Thrombelastography was performed at the third day post PCI.The patients were divided into clopidogrel resistance group and non-clopidogrel resistance group based on adenosine diphosphate(ADP)induced platelet aggregation inhibition＜or＞30%.The histories of diabetes,hypertension and smoking,serum lipid,platelet count, fast blood sugar and C-reaction protein were analyzed and compared between groups.ResultsClopidogrel resistance occurred in 42 cases.There was significant difference of the history of smoking and diabetes，and platelet counts between the two groups(all P＜0.05).Logistic regression analysis showed that no-smoking history(OR=4.707, 95%CI=1.796～12.316,P＜0.01),history of diabetes(OR=3.625,95%CI=1.363～9.641, P＜0.05),and high platelet counts(OR=0.990,95%CI=0.983～0.997,P＜0.01)were independent risk factors of clopidogrel resistance.Conclusion The incidence of clopidogrel resistance is higher in CAD patients after PCI.No-smoking history,diabetes and high platelet counts are risk factors of clopidogrel resistance.

Clopidogrel resistance；Thrombelastography；Coronary artery disease；Risk factor

2015-05-18）

（本文编辑：杨丽）

310009浙江大学医学院附属第二医院心脏中心（徐泽航系浙江大学医学院研究生，现在浙江省立同德医院心血管科工作）

徐泽航，E-mail：672775418@qq.com