277例静注人免疫球蛋白临床使用合理性评价与改进

朱永红，韦 莲

（1.南通大学附属医院，江苏 南通 226001；2.江苏省盐城市大丰人民医院，江苏 盐城 224100）

277例静注人免疫球蛋白临床使用合理性评价与改进

朱永红1，韦 莲2

（1.南通大学附属医院，江苏 南通 226001；2.江苏省盐城市大丰人民医院，江苏 盐城 224100）

目的 了解医院静注人免疫球蛋白（IVIG）的临床应用情况，评价其临床使用的合理性。方法 采用回顾性分析方法，选择医院自2015年10月使用IVIG的患者277例，对患者年龄、性别、疾病诊断、使用数量进行汇总，结合药品说明书、相关指南和血液制品临床应用指导原则，进行临床使用的合理性评价。结果 共有22个科室使用IVIG，总使用量达7 860 g，平均每天用药量21.5 g；277例患者总使用天数为657 d，平均每人每天使用6 g；其中男171例（61.73%），女106例（38.27%）；涉及78种疾病，小儿肺炎50例（18.05%），川崎病24例（8.66%）和血小板减少性紫癜14例（5.05%）。结论 医院IVIG临床使用符合药品说明书62例（22.38%），超药品说明书215例（77.62%）。医院需加强对IVIG的合理用药监管，制订血液制品临床使用规范，促进合理用药。

静注人免疫球蛋白；血液制品；合理用药

静注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是从人血浆中分离出的生物制剂，产生的抗原刺激人体免疫系统，能够迅速地补充免疫球蛋白，从而提高IgG水平，增强患者免疫力。IVIG临床适应证：原发性免疫球蛋白缺乏或低下症，如X联锁低免疫球蛋白血症、常见变异性免疫缺陷症和免疫球G亚型缺陷病等；继发性免疫球蛋白缺乏症，如重症感染和新生儿败血症等；自身免疫性疾病，如原发性血小板减少性紫癜和川崎病等。20世纪80年代，IVIG被用于肌内注射在免疫治疗中作为替代疗法，随着IVIG用量的增加，其安全性、有效性和耐受性引起了国内外的广泛关注。目前，IVIG的应用多已超出药品说明书和临床使用指南，尽管一些超药品说明书的临床应用具有医学界强有力的说法支撑，但缺乏相关研究和证据证明。笔者对我院IVIG使用的合理性进行分析与评价，以期规范我院血液制品的应用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于南通大学附属医院信息管理系统（HIS），选取 2015年 10月至 2016年 3月申请使用IVIG的患者277例。静注人免疫球蛋白为华兰生物工程重庆有限公司产品，规格为每瓶2.5 g（5%50 mL）。

1.2 IVIG申请流程

由于目前血液制品紧张，故采用临时申请的方式提供临床使用，具体申请流程见图1。

图1 医院申请IVIG流程图

1.3 评价方法

资料统计分析采用Excel软件。判定依据为2007年版《静脉注射免疫球蛋白治疗血液病指南》[1]、2007年版《澳大利亚静注人免疫球蛋白临床使用标准》[2]、药品说明书。以指南为基础，结合药品说明书对医院使用IVIG情况进行评价，将临床应用诊断分为核准使用和超药品说明书使用，将符合药品说明书或符合美国食品药物管理局(FDA)批准的适应证列为核准使用使用适应证，其他的为超药品说明书使用。对患者科室、性别、年龄、临床应用指征是否合理和剂量进行整理和汇总分析。

2 结果与分析

2.1 患者年龄和性别分布

277例患者中，年龄范围为1 d～98岁，其中28 d～3岁总计144例，占53.07%；60岁以上患者50例，占18.05%。男171例，占61.73%，女106例，占38.27%。结果见表1。

表1 使用IVIG患者的年龄与性别分布（n＝277）

2.2 科室分布

277例患者中，分布于24个住院科室，其中小儿内科用量最大（64.98%），其次为神经内科（6.14%），详见表2。

表2 医院各科室IVIG的用量

2.3 疾病分布及合理性

临床使用IVIG主要用于呼吸系统感染，包括小儿肺炎、普通肺炎、喘息性肺炎、重症肺炎和毛细支气管炎等，共121例，占43.68%；其次为免疫系统疾病，主要是川崎病和免疫性血小板减少性紫癜，共38例，占13.72%；肿瘤患者使用IVIG比例也较高，占5.42%。参考指南和药品说明书，评价IVIG使用合理性，结果见表3。

表3 医院IVIG临床应用疾病分布、构成比及合理性

3 讨论

3.1 IVIG使用情况评价

血浆中分离出IgG的技术越来越先进，IVIG拓展的产品逐渐延伸到医学各个领域。IVIG具有抗感染、免疫调节和抗炎三大优势，在原发性和继发性免疫缺陷疾病方面，IVIG可以通过增加抗体和增强免疫功能，如去除抑制免疫复合物等作用，修复体液免疫功能，已广泛用于自身免疫缺陷病。

美国食品药物管理局（FDA）规定IVIG在特定条件才具有适应证，但临床使用中，临床医生将IVIG用于他们认为患者可以获益的疾病。1988年，FDA才颁布指南文件以供临床研究者和机构审查委员会参考，但目前用于治疗各种疾病的IVIG超药品说明书应用仍超过150种[3]。张宏亮等[4]利用循证药学方法，通过IVIG临床指南的比较研究，最终纳入6篇IVIG临床指南，组内相关系数（ICC）值大于0.75，一致性较好，均为B级推荐，属可推荐的循证临床指南。

南通大学附属医院核准使用率为22.38%，超药品说明书使用率为77.62%。277例病例中，按指南合格为30.69%。超药品说明书情况基本出现在感染性疾病、肿瘤、呼吸及脏器衰竭疾病，其中儿科超药品说明书使用率较高。与FDA 1998年报道的相似，其报道50%～70%患者超药品说明书用药。

3.2 IVIG使用分析

3.2.1 儿科疾病

医院儿科使用IVIG的疾病主要有川崎病、脓毒血症、免疫性血小板减少性紫癜等，均符合药品说明书及指南，肾病综合征等疾病的应用IVIG为指南明确不建议使用的。儿科使用IVIG最多的疾病为肺部感染，包括肺炎、喘息性肺炎、毛细支气管炎和支气管炎等，根据指南和说明书，属于超适应证使用。

儿童特别是婴儿由于生理因素，容易引起低免疫球蛋白状况，罹患感染性疾病，如支气管炎、肺炎、新生儿脓毒血症等。理论上，补充外源性人免疫球蛋白可以减少感染的机会或减轻疾病的严重程度，但事实上其效果仍存在争议。Hemming[5]评价了IVIG治疗脓毒血症的有效性，仅限于A群链球菌、葡萄球菌引起的中毒性休克综合征（TSS）、术后严重脓毒血症患者及脑膜炎球菌脓毒性休克患者。IVIG治疗新生儿脓毒血症的评价不一，临床疗效有争议，最近的一项大规模临床试验显示[6]，IVIG联合抗生素治疗新生儿脓毒血症并不能改善包括死亡率在内的各项临床结局，无法从中获益。

川崎病是儿童时期一种急性自限性血管炎，以发热、双侧非渗出性结膜炎、口唇及口腔黏膜充血、肢端改变，皮疹和颈部淋巴结病变为临床特征，15%～25%未经治疗的川崎病患儿可出现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张，并可能引起缺血性心脏病或猝死[7]。日本最新流行病学研究发现，2009年诊断出川崎病患者10 975例，2010年有12 755例，男女性别比为1.32∶1，主要见于0～4岁小儿，其中男女发病率为 247.6／100 000和196.9／100 000。目前，有 89.5%的患者接受 IVIG治疗，病死率明显减少[8]。川崎病在确诊10 d内，一次性给予IVIG 2 g／kg，能减少心血管后遗症，高剂量给药方案具有很好的疗效。IVIG治疗川崎病的作用机制未明，可能是川崎病冠状动脉异常和急性炎症期，血浆IgG水平低，而IVIG可以升高IgG；另外，可能是IVIG具有抗炎作用，能调节细胞因子产生，中和细菌超抗原，抑制抗体综合征等[9]。随着IVIG剂量的增加，临床疗效不断提高，大剂量IVIG联合阿司匹林对患儿川崎病的康复和减少并发症有显著的临床意义[10]。

使用IVIG用于预防或治疗感染及与感染相关疾病是医院儿童超药品说明书使用率居高不下的主要原因。尽管IVIG治疗或预防性用于感染性疾病在临床应用很普遍，但支持使用的高质量临床研究文献却相当有限[11]。毛细支气管炎是急性感染性细支气管炎，常见病因为病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒（RSV）感染，主要发生于2岁以下的婴幼儿，峰值发病年龄为2～6个月，有较高的死亡率，主要的治疗方案为吸氧、镇静、抗病毒、解痉平喘等，IVIG未作为指南推荐用药[12]。

3.2.2 免疫学疾病

IVIG用于免疫缺陷病的治疗已经超过50年了。原发性免疫缺陷病是在不同年龄段影响患者的常见慢性疾病，美国的发病率为1／10 000～1／4 000，在产前到成人后期都可被诊断出来。最近已有足够的证据支持IVIG可以减少其感染率和住院率，可以减少死亡率，提高患者生命质量。IVIG用于治疗原发性免疫缺陷伴抗体缺乏被指南作为强推荐，有证据表明可以明显获益[2，4]。

3.2.3 神经学疾病

应用IVIG的神经病学主要疾病为格林巴利综合征(GBS)、癫痫和脊髓炎。GBS是一类急性多发性周围神经病，又称为急性炎症性脱髓鞘多发性神经病，主要表现为急性、对称性迟缓性肢体瘫痪、腱反射消失、面瘫和周围性感觉障碍。研究报道，IVIG可能通过与IgG的Fc段和／或注入抗体的变化区有关[13]，从而为治疗GBS提供理论依据。早期应用大剂量IVIG治疗能有很快、很好的疗效，且毒副作用小。IVIG的作用和血浆置换治疗相当，给患者带来了便利，又减少了花费，还提高了安全性，值得临床推广。有证据支持IVIG可作为一线治疗方案，IVIG对GBS的治疗是确定获益的[14]。

虽然有研究发现，IVIG对癫痫患者有一定的治疗作用，但其治疗机制却不清楚。李栋方等[15]通过研究IVIG对癫痫大鼠脑星形胶质细胞功能的影响，证实免疫球蛋白能够抑制神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫反应，减轻脑组织炎症免疫反应，下调星形胶质细胞分泌γ－干扰素（IFN－γ），进而抑制癫痫发作。指南说明特殊情况下可以使用，但仍缺少大样本、有依据的研究，药品说明书中也未列入适应证范围。脊髓炎是中枢神经系统的急性脱髓鞘性疾病，发病机制尚不明确，可能与胶质细胞引起神经损伤有关。本病尚无有效的治疗和预防措施，但许多研究证实大剂量IVIG能够抑制细胞毒素引起的炎性反应，阻断免疫病理损伤。Ass等[16]通过研究，建议IVIG作为该类疾病的一线治疗措施。

3.2.4 血液学疾病

新生儿溶血、免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜、HIV相关性血小板减少、获得性丙种球蛋白减少症等血液系统疾病，在指南中作为强推荐用药，患者能够明显获益。该院免疫性血小板减少性紫癜患者使用IVIG较多，有14例，占5.05%。免疫性血小板减少性紫癜是一种获得性免疫缺陷病，特征为骨髓巨核细胞数增加和血小板生成减少，IVIG通过封闭单核－巨噬细胞系统的Fc受体和抗毒特性抗体效应起作用，控制出血并迅速使血小板升至正常水平。IVIG主要用于ITP的紧急治疗，不能耐受肾上腺糖皮质激素的患者，常用剂量为400 mg／(kg·d)，1个疗程5 d，可使75%的患者血小板升高，50%的患者血小板计数升至正常，但这些反应是暂时的，治疗3～4周后血小板计数降至治疗前水平[17]。临床专家强烈推荐应用于综合治疗那些危重或有出血后并发症，引起生命威胁的患者，但并不建议单独作为一些无大出血的急性免疫性血小板减少性紫癜的一线用药，但对于孕期免疫性血小板减少性紫癜患者，IVIG可作为一线用药。

3.2.5 其他疾病

使用IVIG的病种较多，除了以上几大类外，还有肿瘤、烧伤、带状疱疹、皮肌炎、传染性单核细胞增多症等疾病，占比超过10%。IVIG预防外科手术后或者严重创伤、烧伤、胸科手术后感染的有效性也未得到肯定，一般不推荐使用。对于侵袭性、有生命威胁的细菌感染，如严重肺炎、脑炎、脓毒症等，经严格的评价后可酌情使用[2]。IVIG的超药品说明书使用主要基于经验性、无对照的个案报道和临床观察，缺乏高质量的随机对照试验或系统评价等循证医学依据作为支持，使用是否合理尚需要更多的研究和临床证据验证。

3.3 问题与建议

药品说明书是具有法律效力的文书，超药品说明书用药存在风险，易引起争议和纠纷，应引起足够重视。由于IVIG来源有限，价格昂贵，为使IVIG被临床更加合理地应用，医院应进一步加强管理，建议改进申请IVIG流程在原流程中的“医改审批／药学部主任审批通过”改为“临床药师根据患者病情结果指南判断是否使用IVIG”。

大多数住院患者使用IVIG属超说药品明书和临床使用指南，虽然部分疗效较好，使患者获益，但医生仍应充分了解IVIG的作用机制，按照药品说明书适应证和指南规定给患者用药，当其中未涉及可以临床使用IVIG时，应参考具有可靠循证医学证明文献研究，结合临床再决定是否用药。

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Analysis and Evaluation on the Clinical Rational Use of 277 Cases of Intravenous Human Immunoglobulin

Zhu Yonghong1,Wei Lian2
(1.The Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong,Jiangsu,China 226001;
2.Yancheng Dafeng People′s Hospital,Yancheng,Jiangsu,China 224100)

Objective To understand the clinical application of intravenous human immunoglobulin(IVIG)in the hospital,and to evaluate the reasonableness of its clinical use.Methods Retrospective analysis was adopted.A total of 277 cases of intravenous human immunoglobulin usage within 6 months since the approval of IVIG usage in the hospital in October 2015.The patients′age,sex,disease diagnosis and use quantity were summarized,and the rationality of their clinical use was evaluated according to the instruction manuals, related guidelines and clinical application guideline of blood products.Results The use of IVIG was distributed in 22 clinical departments.The total dosage was 7 860 g,with a per capita dosage of 21.5 g.The total IVIG using days were 657 days,with a per capita dosage of 6 g.In the 277 cases,there were 171 male patients(61.73%),and 106 female patients(38.27%),involving a total of 78 kinds of diseases,among which was pediatric preumonia in 50 cases of(18.05%),Kawasaki disease in 24 cases(8.66%)and thrombocytopenic purpura in 14 cases(5.05%).Conclusion There are 62 case of IVIG clinical application in the hospital that is in accordance with the instructions(22.38%),with off－label usage in 215 cases(77.62%).The hospital needs to strengthen the rational use of IVIG,develop clinical usage specifications,and promote rational drug use of drugs.

intravenous human immunoglobulin;blood product;rational drug use

R969.3；R977.6

A

1006－4931(2016)21－0082－05

朱永红（1980－），男，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电子信箱）31801775＠qq.com；韦莲(1993－)，女，大学本科，药士，研究方向为临床药学，本文通讯作者，(电子信箱)1060905657＠qq.com。

2016－07－11)