4 22例药物热国内文献分析

刘 博，周兴卓，王春燕，李明春

（1.中国人民解放军第401医院，山东 青岛 266071； 2.青岛大学附属医院，山东 青岛 266071）

4 22例药物热国内文献分析

刘 博1，周兴卓2，王春燕1，李明春1

（1.中国人民解放军第401医院，山东 青岛 266071； 2.青岛大学附属医院，山东 青岛 266071）

目的 探讨药物热的临床表现、发生机制、特点及规律，为临床合理、安全用药提供参考。方法 通过检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普资讯网公开发表的有关药物热的医药文献，对符合条件的文献进行分类及汇总。结果 共检索到文献356篇，原始病例422例。发生药物热的药物主要是抗菌药物152例（36.02%），中药制剂66例（15.64%）；主要给药途径是静脉滴注，共282例（66.82%）；343例（81.28%）病例除发热外还伴发其他症状，以全身性损害（如寒战、全身发抖）和皮肤损害（如皮疹）为主；275例（65.16%）病例于用药7 d天内出现药物热，停用可疑药物后302例（71.56%）病例在3 d内体温恢复正常。结论 治疗药物热最好的办法就是停用可疑药物。临床要正确认识并重视药物热，加强合理用药，减少药品不良反应的发生，提高临床合理安全用药的水平。

药物热；发热；药品不良反应；合理用药

药物热（DF）是由于使用药物直接或间接引起的发热，是常见的药品不良反应，也是一种药源性疾病。随着药物新品种的不断问世，药物不合理应用现象也逐渐增多，导致药物热的发生率不断增加。但是部分医务人员对药物热的认识和重视程度不够，特别是对一些发热延后、不容易跟原有疾病的发热区分或不伴发其他药品不良反应的药物热不能及时发现，如抗菌药物所导致的药物热就容易与原发感染性疾病引起的发热混淆，且不易被临床医生察觉。笔者检索356篇(422例患者)关于药物热的国内医药文献，并进行了分析，以期为临床合理、安全用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索方法

通过检索中国知网（CNKI）、万方数据库和维普资讯网，在知网中分别以“篇名”“摘要”“关键词”为检索项，在万方数据库中分别以“摘要”“标题”“关键词”为检索项，在维普资讯网中以“题名或关键词”“文摘”为检索项，输入检索关键词“药物热”或“发热”进行检索。检索时间范围为2000年1月1日至2016年5月1日。

1.2 药物热判定标准

药物热主要采取排除性诊断，根据患者的临床症状、用药情况、治疗效果、实验室检查等进行综合判断，如果发热原因不能用别的病因解释，但是能肯定发热和用药之间的关联性就可以确诊为药物热。即原发疾病因为用药有好转，给药停止之后发热停止，再次给药后发热复发，确定为药物热[1]。

1.3 文献纳入标准与排除标准

检索到的文献按以上标准进行筛选，要求文献的原文中，患者性别和年龄、原患疾病、药品名称与剂型、剂量与给药方法、用药后出现发热的时间、临床症状、治疗与转归情况、有无再激发等基本资料完整，而且文献中明确肯定用药和发热之间的关联性。排除基本资料不完整、重复报道的文献、综述、摘要和二次综合分析文献，以及无法判断用药与发热之间关联性的文献[2]。

2 结果

2.1 检索情况说明

共收集到符合条件的文献356篇，患者422例。

2.2 性别与年龄

422例患者中，男234例，女186例，未交待性别的2例；年龄最小19 d[3]，最大91岁[4]，2例年龄不详。详见表1。

表1 发生药物热的患者性别与年龄分布

2.3 既往药物过敏史

无药物过敏史140例；不详239例；青霉素过敏18例；头孢菌素类过敏6例；磺胺类过敏9例；沙星类2例；氨曲南、链霉素、多种抗菌药物各1例；阿司匹林、解热镇痛药各1例；利福平、吡嗪酰胺各1例；异丙嗪、卡马西平各1例；吗替麦考酚酯胶囊（骁悉）过敏1例；他巴唑、氨基比林、痰热清同时过敏者1例；阿莫西林、甲巯咪唑、钆喷酸葡胺、茵栀黄同时过敏者1例；1例具体药物不详；4例仅交代对青霉素不过敏，其他不详；5例对头孢菌素类不过敏，其他不详。

2.4 原患疾病

在422例患者中，乙型肝炎、急性肠胃炎、胃癌等消化系统疾病53例；急性上呼吸道感染、肺炎、肺结核等呼吸系统疾病124例；冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、高血压等循环系统疾病45例；脑梗死、缺血性脑卒中、癫痫等神经系统疾病52例；泌尿系统感染、肾盂肾炎等泌尿系统疾病14例；糖尿病、甲亢等内分泌系统疾病16例；免疫系统疾病5例；血液系统疾病6例；疱疹、麻疹、伤寒、手足口病等传染性疾病10例；妇科疾病16例；骨科疾病及手术22例；眼部疾病4例；耳部疾病1例；拔牙手术等口腔科疾病5例；剖宫产手术12例；乳腺癌手术、腹股沟斜疝术各2例；颈面部烧伤1例；药物超敏综合征1例。

2.5 致药物热的药物种类和品种

致药物热的药物共15大类，175个品种，以抗菌药物、中药制剂、呼吸系统药物为主，见表2。422例患者中，抗菌药物所致药物热152例，见表3。中药制剂所致药物热有66例，见表4。

表2 致药物热的药物种类和品种

2.6 给药途径

42例患者中，使用最多的剂型是注射剂，共300例。给药途径主要是静脉滴注，282例（66.82%）；其次为口服给药，108例（25.59%）。详见表5。

表3 152例致药物热抗菌药的种类及品种

表4 66例致药物热的中药制剂种类及品种

表5 致药物热的药物给药途径

2.7 发生药物热的平均体温

42例患者中，测量的最高体温为 41.5℃[5]，最低体温为37.2℃[6]，7例不详，1例未测。文献均肯定了用药和发热之间的关联性。其中37～39℃（不含39℃）有202例（47.87%）；39～40℃（不含 40℃）有 171例（40.52%）；40℃及以上有41例（9.72%）。大多数文献都未提及测量的具体部位。

2.8 出现药物热的时间分布

58例在30 min内发生，其中47例在用药过程中发生（静脉滴注给药），11例在用药后发生；171例在当天发生。出现药物热时间最短的仅1 min[7]，时间最长的为2个半月，即75 d[8]。具体的药物热出现时间分布见表6。

表6 药物热出现时间分布[例（%）]

2.9 伴发症状及其他临床表现

有66例是单纯性发热，无其他伴发症状。13例不详，文献未交代。343例发热且伴发其他临床症状，即552例次同时出现好几种临床症状；累及器官／系统前3位的分别是全身性损害185例次（33.51%）、皮肤95例次（17.15%）、消化系统77例次（13.95%）。伴发症状所累及器官／系统前3位的排序与何代洲等[9]的报道一致，见表7。

2.10 是否伴发皮疹

422患者中，皮疹71例（16.82%），无皮疹 87例（20.62%），文献中未提及的有264例（62.56%）。

2.11 治疗及转归

422患者中，停药后体温恢复正常的有 167例（39.57%）；停药后采取了相应的对症治疗措施（如物理降温、抗过敏治疗和激素治疗等）有220例（52.13%）；停药后换用其他同类药继续治疗未再发热的有25例（5.92%）；将药物减量不再发热的有3例（0.71%）；改变药物给药途径后体温恢复正常的有1例（0.24%）；未采取任何措施，自行缓解体温恢复正常的有6例（1.42%）。

2.12 处置后的平均体温

采取处理措施后，患者的体温有所下降。42例患者中，测量的最低体温为35.5℃[10]，最高体温为38.1℃[11]。其中不高于37℃的有58例，37℃以上的有25例，3例未提及处置后的体温，336例体温恢复正常，体温未知。

2.13 停药后药物热的持续时间

422例患者中，30例在30 min内体温下降，233例在当天体温下降。停药后药物热维持时间最短的10 min[12]，最长的15 d[13]。结果见表8。

表7 药物热伴发的症状及其他临床表现[例（%）]

表8 停药后药物热的持续时间

2.14 再激发情况

422例患者中，115例（27.25%）患者停药一段时间再次用药（包括同种药改变了剂型和给药方法）仍然出现发热的情况，且潜伏期更短；1例（0.24%）再激发之后无发热和其他不适现象；1例（0.24%）换用同种药后也发热；28例（6.64%）患者无再激发过程；277例（65.64%）不详，文献未提及是否进行了再激发。

3 讨论

3.1 药物热的特点及判定

通常没有明显的感染病灶或原来的传染病灶已经基本治愈。体温升高，但中毒现象并不明显，精神状态尚可。除发热外，还伴有其他症状，如寒战、关节肌肉疼痛、恶心呕吐、腹泻、肝损害等，少数患者可出现皮疹，极少数出现剥脱性皮炎。在用药后体温恢复正常后又突然升高，发热原因无法用感染加重或继发感染来解释，热度与用药时间点一致，随着药物代谢而降低[14]，停用药物体温一般在24～48 h内恢复正常，这种情况药物热的可能性非常大；对于感染或其他疾病引起的发热，一般停药之后体温会升高。如果停药一段时间后再次使用药物仍发热，且出现时间更短，临床症状相似，甚至远超原来的热度，可以确认一定是药物导致的发热。再激发试验可以确诊药物热，但是由于危害性比较大，所以不建议使用该方法。本次调查中有115例进行了再激发试验，多数是在医生监护下，征得患者家属同意的情况下完成的。对于多药合并使用产生的药物热，可以分别停药来判断是哪种药物导致的发热，如抗结核药一般是多药联用的抗痨方案，可以采取这种办法。

3.2 药物热的发生机制

1）变态反应[15]：由免疫反应介导，可伴有皮疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等现象。2）药物的制造或使用过程受到污染，或者储存方式不当：感染了微生物、内毒素或其他杂质，就会引起外源性致热原导致发热的现象，如2例因为没有按药品说明书要求避光保存，导致维生素K1注射液变质，使患者发热，寒战，注射部位发红、痛痒、片状红斑。3）违背药物正确使用方法：最常见的就是给药途径不正确，如1例患者静脉滴注人参多糖注射液，未按药品说明书要求的肌内注射的方法使用，结果引起了寒战、高热；用药剂量不合理，特别是大剂量易引起药物热，如1例患者静脉滴注苦参素注射液出现寒战，全身肌肉颤抖，与苦参素浓度过高有关；无严格适应证给药，特别是抗菌药物；最后如果配制溶液时pH偏差过大时也会引起药物热。4）药物自身的药理作用引起发热：如抗菌药物杀灭大量病原菌或作用于病变部位时，释放的内毒素、炎性介质等引起机体发热。5）药物影响体温调节机制：有些神经系统的药物，可直接影响中枢神经系统的体温调节机制。6）特异质反应：由基因缺陷引起，与遗传因素有关。

3.4 药物热的人群特点、药物类别、剂型及给药途径

由表1可知，男女比例为1.26∶1，差异无统计学意义（P＞0.5）；60岁以上的老年人最多，有 128例，占30.33%，可能与老年人免疫功能减退，合并多种疾病，同时使用多种药物有关。

能够引起药物热的药物种类很多，几乎覆盖了所有类别。由表3和表4可知，主要以抗菌药、中药制剂、抗结核药为主，共260例，占53.14%。

由表5可知，300例使用的都是注射剂，注射剂是引起药物热的主要剂型。

3.5 药物热的临床表现

由表6可知，本次调查中，58例在30 min内发生药物热，171例发生在当天，最长的是75 d。体温最高达41.5℃，39℃以上的有212例（50.24%）。仅有66例是单纯性发热，未伴发其他症状。由表7可知，还伴发其他临床症状，以全身性损害（185例次，33.51%），皮肤（95例次，17.15%），消化系统（77例次，13.95%）为主。药物热患者常见的伴发症状为皮疹，其中71例（16.82%）出现了皮疹，大部分病例同时伴有多种临床症状，累及多个器官，大多数通过停药或对症处理后恢复良好。

3.6 药物热的治疗和预防

药物热的预防很重要。临床医师应对所用药物的成分、作用机制、药品不良反应等有全面了解，严格掌握其适应证和禁忌证，避免滥用和不合理使用，特别是抗菌药物[16]。用药前要详细询问患者的过敏史和用药史，对某种药物过敏应避免使用，可换用同类药物治疗；需要作皮肤过敏性试验（简称皮试）的药物在用药前一定要作皮试；注意交叉过敏的现象，过敏体质者对一种药物过敏，很有可能对多种药物过敏，要及时记录并告知患者和家属，避免重复应用。仔细观察病情，对可能引起药物热的药物做到心中有数，使用过程中要密切观察，及时发现可疑药物，对症下药，减少不必要的药物使用。

怀疑是药物热的患者，首先停用可疑药物；如果热度不高或症状较轻时，可以不采取特殊处理，体温可自行恢复正常；若热度较高或伴有其他症状，应采取相应的对症支持治疗，如物理降温，大量补液加快药物排泄及退热，应用抗组胺药物、解热镇痛药、糖皮质激素等进行治疗。本次调查中，167例（39.57%）患者停药后体温逐渐恢复正常。在未找出可疑药物之前可以有计划的2～3 d停用一种药物，首先停用最有可能引起药物热的药物，参考文献相关报道确定是哪种药物引起的发热，或根据病情需要，决定是否改换其他药物，如怀疑是抗菌药物导致的药物热但又不确定感染是否得到了完全控制，可以换用另一种药物结构、抗菌作用机制完全不同的抗菌药。抗结核药一般是多药联用，可以每隔2～3 d停用一种药物，其他治疗不变，如果确定是哪一种药物引起的发热，再换用其他类别的药物继续抗痨治疗。如果患者严重高热，最好先停用一切使用的药物，观察1～2 d，若体温继续升高，就可以排除药物热；如果体温呈下降趋势，说明是药物导致的发热，应针对临床症状采取相应的措施[17]。

综上所述，药物热涉及的药物种类繁多，发生机制复杂，个体特异性导致临床特点各异，并且缺乏统一的判断标准，又经常与感染性发热混淆，因此临床诊断困难。为避免或减少药物热的发生，预防显得格外重要。临床医护人员应提高对药物热的认识和重视程度，严格按照用药指征用药，用药过程中密切观察，发现问题及时处理。熟悉药物热的发病机制、临床表现及诊断依据，进一步提高合理用药水平，能及时识别和处理药物热，对患者的治疗有重要意义。

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Literature Analysis of 422 Cases on Drug Fever

Liu Bo1,Zhou Xingzhuo2,Wang Chunyan1,Li Mingchun1
(1.PLA No.401 Hospital,Qingdao,Shandong,China 266071; 2.The Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao,Shandong,China 266071)

Objective To understand the clinical manifestations of drug fever,to explore the mechanism,characteristics and rules of drug fever,to provide reference for clinical rational drug use.M ethods Medical literature related to drug fever in CNKI(CNKI),Wanfang database and VIP were retrieved,and the ones that met the requirements were classified and summaried.Results A total of 356 articles were retrieved and 422 cases were original.Drug fever drugs were mainly antibacterials(152 cases,36.02%),Chinese medicine preparation (66 cases,15.64%);the route of administration wasmainly intravenousinjection (282 cases,66.82%);343 cases (81.28%)accompanied with other symptoms besides fever,which were mainly systemic damage(shiver,whole body shaking)and skin lesions(rash);275 cases(65.16%)occurred drug fever within 7 d of drug use,and in 302 cases(71.56%)the body temperature returned to normal within 3 d after discontinuation of suspicious drug.The best way to treat the drug fever was to stop using the suspected drug.Conclusion The clinical need to correctly understand and pay attention to drug fever,strengthen the rational use of drugs, reduce the incidence of adverse drug reactions,improve the level of clinical rational drug safety.

drug fever;fever;adverse drug reaction;rational drug use

R969.3；R595.3

A

1006－4931(2016)21－0074－05

刘博，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电话）0532－51870213（电子信箱）liubo8314＠163.com；王春燕，硕士研究生，副主任药师，研究方向为临床药学，本文通讯作者，（电话）0532－51870213（电子信箱）wangchunyan401＠126.com。

2016－07－11)