症状型神经梅毒30例临床分析

周杭丽 方高立 明文杰 章殷希 赖其伦 郭谊

症状型神经梅毒30例临床分析

周杭丽 方高立 明文杰 章殷希 赖其伦 郭谊

梅毒是由苍白螺旋体感染引起的一种全身性疾病，可累及皮肤、黏膜、骨、心血管、眼以及中枢神经等多个器官系统。而神经梅毒是因脑实质、脑（脊）膜或脊髓受累导致的一组临床综合征。未经治疗的梅毒患者约4%～10%最终会发展为神经梅毒[1]。近年来，梅毒有再次蔓延的趋势。2012年，仅英国就有2978例新诊断病例[2]。神经梅毒临床表现多种多样，影像学改变亦无特异性，容易与其他疾病混淆，再加上抗生素的广泛使用，使症状和病程不典型的神经梅毒越来越多。笔者回顾浙江大学医学院附属第二医院神经科诊治的30例神经梅毒患者的临床和影像学资料，旨在提高广大临床医师对神经梅毒的认识，重视其早期诊断与治疗，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2013年6月至2015年6月在浙江大学医学院附属第二医院神经内科住院诊断并治疗的神经梅毒患者30例，男24例，女6例，年龄25～70岁，平均49.9岁。患者以中年人群为主（21例），而35岁以下仅有3例，60岁以上共6例。入院时病程1d～24个月，平均3.4个月。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）血清和脑脊液快速血浆反应素试验（RPR）和梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验（TPPA）检查均为阳性；（2）有神经系统症状；（3）脑脊液检查蛋白＞430mg/L和（或）有核细胞＞5×106/L；（4）既往未行驱梅治疗。排除标准：（1）无神经系统症状或神经系统症状明确为其他病因所致；（2）既往有驱梅治疗史。

1.3 方法 回顾30例患者的临床表现及其分型，所有患者均行腰穿测颅内压，检测脑脊液生化、常规，并行脑脊液和血清梅毒相关检查，包括RPR和TPPA检测。收集患者的头颅或脊髓磁共振成像（MRI）和治疗预后资料。

1.4 治疗 明确诊断后，驱梅方案参照2010年美国疾病控制中心梅毒治疗指南[3]进行。29例患者均先给予大剂量水剂青霉素2 400万U，6次/d，连续治疗2周；后予苄星青霉素240万U肌肉注射，1次/周，连续3周；1例患者因青霉素皮试阳性，选择头孢曲松2.0g，1次/d，连用3周。青霉素给药前予口服泼尼松龙片30mg，1次/ d，连续3d，预防赫氏反应。

2 结果

2.1 临床表现及分型 多数患者既往梅毒病史不详，所有患者均未行系统驱梅治疗且通过完善检查排除其他可能病因。30例患者中以急性或亚急性（病程在2个月之内）起病共21例（70.0%）；其中认知功能减退和精神行为异常最为常见，其次为局灶神经功能损害如瘫痪、构音障碍、视力下降、瞳孔异常等，其他症状还包括癫痫发作、头痛、头晕等，详见表1。根据症状，查体和辅助检查结果，对患者进行临床分型，包括间质型神经梅毒16例（包括脑脊膜梅毒6例、脑脊膜血管梅毒9例），实质型神经梅毒12例（包括麻痹性痴呆8例，脊髓痨4例），梅毒性树胶肿2例，混合型1例。

表1 30例神经梅毒患者的临床表现

2.2 实验室检查 30例患者血清和脑脊液TPPA均呈阳性，而RPR比值均在1∶1以上，同一例患者血清中的RPR滴度明显均高于脑脊液中的RPR滴度。血清RPR滴度最高者达1∶512，而脑脊液RPR滴度最高为1∶16。脑脊液检查结果提示，27例患者压力正常；29例患者有核细胞数升高，以淋巴细胞为主；29例患者蛋白含量有不同程度的增高（446.0～1 149mg/L）；糖和氯化物均在正常范围内。所有患者均行HIV抗体筛查，无一例阳性。

2.3 影像学特点 26例患者行头颅MRI检查（表2），其中未见明显异常4例；提示脑梗死5例，表现为长T1、长T2信号，弥散加权成像（DWI）高信号，提示弥散受限，表面弥散系数低信号（图1a）；提示多发性缺血灶10例，表现为侧脑室旁，半卵圆中心及部分脑叶（主要为额叶）斑片状T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）序列稍高信号影；提示脑萎缩6例，表现为不符合年龄的两侧大脑沟及外侧裂增宽，侧脑室扩大；提示脑炎样改变3例，表现为颞叶不规则、边界欠清的片状融合长T1、T2病灶伴明显水肿，DWI局部轻度弥散受限（图1b）；提示肿瘤样占位病变2例，表现为T1等低信号、T2高信号类圆形病灶，增强扫描呈结节样、不规则或环形强化，伴明显水肿（图1c）。4例患者行脊髓MRI检查，仅1例见明显病灶，表现为脊髓背侧表面中线斑点状强化影（图1d）。

表2 30例神经梅毒患者的MRI特点

2.4 治疗与预后 30例患者在抗梅毒治疗期间均未出现明显不良反应，1周后转入当地医院继续治疗。随访时间为4个月～2年，所有患者在青霉素疗程结束后症状均有不同程度改善，复查血清和脑脊液RPR滴度降低，脑脊液蛋白含量和（或）细胞数亦有所下降，其中，9例患者脑脊液RPR在治疗后3周至1年时间转阴。部分患者的长期疗效有待后续进一步随访。

3 讨论

梅毒是一种古老的性传播疾病，自15世纪末首次描述至今，已有500多年的历史[4]。上世纪50年代后梅毒在我国几乎绝迹，但自80年代以来，随着高风险性行为（如同性恋）的出现和流行，吸毒及其他药物滥用以及HIV的迅速传播，包括我国在内的全世界梅毒和神经梅毒病例的报道日益增多[5-6]。近年来，一项来自荷兰的流行病学调查结果显示，神经梅毒的发病率为0.47/10万，每年新增病例数为60例，男女患者比率为3∶1，其中15%患者合并HIV感染[7]。尽管我国尚无经梅毒的流行病学数据，但从文献回顾分析，既往收集30例以上的神经梅毒患者，通常需要5～10年，而本次研究中，仅2年即纳入了30例病患，一定程度上提示神经梅毒的发病率有明显升高的趋势。

图1 神经梅毒的影像学表现（a：DWI显示多发梗死灶；b：FLAIR提示颞叶不规则、边界欠清的片状融合病灶，类似脑炎样改变；c：增强MRI见皮层环形强化病灶，邻近脑膜强化，伴明显水肿；d：脊髓增强MRI示背侧表面中线斑点状强化影）

梅毒被称为“伟大的模仿者”[2，8]。现代医学之父William Osler曾言：真正懂得梅毒，就能掌握医学，高度概括了其临床表现的异质性[9]。神经梅毒起病隐匿，梅毒感染任何时期均可有中枢神经系统受累，可分为早期和晚期神经梅毒，前者主要表现在脑膜、脊膜，脑脊液循环系统及脑与脊髓的血管病变；后者可影响脑与脊髓实质[10]。根据神经梅毒的临床病理改变，一般可分为无症状型神经梅毒、间质型神经梅毒（包括脑脊膜梅毒和脑脊膜血管梅毒）、实质型神经梅毒（包括麻痹性痴呆和脊髓痨）以及梅毒树胶肿[5]。但上述各型间可有重叠，因此，国内外学者认为应该增加“混合型”，例如患者同时出现脑膜血管和脑实质受累症状[11]。本组患者中男性明显多于女性（男女比例4∶1），年龄25～70岁，以中年人为主（70.0%），临床类型齐全，以脑膜血管梅毒和麻痹性痴呆最多见，与之前国内外的报道基本符合[11-12]。

神经梅毒临床表现复杂，并无特异性，容易误诊为其他疾病。本组患者中，大多数首先就诊于在外院，而以神经梅毒作为我院入院诊断的仅有6例（20.0%），其余患者曾诊断为脑梗死、颅内感染、脑肿瘤、脊髓亚急性联合变性以及痴呆待查等。既往文献报道的神经梅毒常见症状包括神经精神异常，局灶性神经功能缺失，脊髓症状，癫痫发作，脑干或颅神经症状以及眼部症状[13]。上述6种症候群在30例患者中均有出现，其中约半数表现为认知功能减退和精神行为异常，但仅从症状学上无法与其他类型的痴呆或精神疾病相鉴别。

神经梅毒的影像学同样缺乏特异性，不同临床类型的神经梅毒可以模拟多种其他中枢神经系统疾病的影像学表现[2，14-16]，比如脑膜炎/脑炎、朊蛋白病、线粒体脑肌病、中枢神经系统血管炎、脱髓鞘疾病和肿瘤等。MRI上可表现为脑萎缩、脑梗死、白质病变、脑水肿、树胶肿、动脉炎等，脑实质和脑膜可有强化，多累及中小动脉，以大脑中动脉和基底动脉分支最常见，也可完全正常[15，17]。梅毒树胶肿的MRI表现相对典型，单发或多发，直径约2.0～2.5cm，位于大脑皮层及皮层下，T1像上病灶中心干酪样坏死为低信号或等、低混杂信号灶，T2像上干酪样坏死为高信号或等、高、低混杂信号，周围有较大面积水肿且有占位效应，增强扫描病灶呈不规则环形强化，可伴有邻近脑膜强化[18]。本组30例症状型神经梅毒患者，多数均有影像学异常，以表现为多发缺血灶或脑梗死的患者人数最多（15/30，50%），与先前文献报道基本一致。临床表现为麻痹性痴呆的8例患者可见不同程度不符合年龄的脑萎缩和（或）脑室扩大。3例患者MRI上显示颞叶和边缘系统片状融合病灶伴明显水肿，易与病毒性脑炎混淆。2例梅毒树胶肿患者的影像学表现为占位病变，增强扫描呈结节样、不规则或环形强化，外院曾考虑肿瘤。4例脊髓痨患者，仅1例见脊髓斑点状强化病灶。由此可见，神经梅毒的影像学表现多样，单凭MRI检查结果对本病无确诊意义，必须结合临床症状和其他辅助检查。

目前神经梅毒的诊断尚无“金标准”。由于多数患者起病隐匿，不能提供确切的梅毒感染史，加上临床表现复杂以及抗生素的广泛使用，增加了诊断的难度，导致神经梅毒极易漏诊和误诊。2015年6月发布的美国疾病控制中心梅毒治疗指南指出，神经梅毒的诊断依赖于血清学试验、脑脊液检查[细胞计数或蛋白水平、性病研究实验室（Venereal disease research laboratory，VDRL）试验]、神经系统症状和体征的综合分析[19]。脑脊液VDRL具有高度特异性，然而敏感性不高[2]。如果患者有神经症状或体征，同时脑脊液VDRL（在不存在血液污染的情况下）阳性，可以考虑诊断为神经梅毒[19]。但我国较少开展VDRL检测，多以脑脊液RPR检测代替。RPR特异性与VDRL相似，而敏感性高于VDRL[5]。本次研究纳入的30例患者，均有不同程度的神经系统症状，血清RPR阳性，脑脊液细胞数增多或蛋白升高，且RPR阳性，因而神经梅毒诊断明确。

神经梅毒的治疗一般采用2010年美国疾病预防控制中心及中国疾病预防控制中心性病控制中心推荐的方案[3，20]：水剂青霉素1800～2400万U静脉滴注（300～400万U，1次/4h，连续治疗10～14d，或者普鲁卡因青霉素240万U/d，1次肌肉注射，同时予丙磺舒每次0.5g，4次/d口服，连续治疗10～14d，经上述常规治疗后继续肌肉注射苄星青霉素240U，1次/周，连续治疗3周；青霉素过敏者改用头孢曲松2g，1次/d静脉滴注，连续10～14d。因梅毒治疗时大量螺旋体被杀死而释放毒素引起临床症状加重，故建议在青霉素使用前口服泼尼松龙片30mg 1次d，连用3d预防赫氏反应。所有患者按上述方案给予治疗，疗程结束后症状均有一定程度的改善，部分病程较短的患者可完全恢复正常，但实质型神经梅毒疗效欠佳，少数麻痹性痴呆患者认知功能好转不明显。神经梅毒患者后续要定期随访脑脊液结果，一般半年1次，直至脑脊液完全转为正常。治疗后6个月脑脊液细胞数无下降或治疗后2年细胞数未降至完全正常，需重复治疗[3]。本组资料显示，所有患者在4个月及以上时间的随访过程中，血清和脑脊液RPR滴度降低，脑脊液蛋白含量和（或）细胞数亦有所下降。30%的患者脑脊液RPR在治疗后3周至1年时间转阴。其余患者还需进一步随访。

综上所述，神经梅毒是一种可预防、可治疗的神经系统传染性疾病。笔者认为，对于中年人临床上出现的急性或亚急性认知功能下降和（或）精神行为异常的患者，需考虑到神经梅毒的可能。梅毒螺旋体对青霉素敏感，尽早治疗，患者可获得较好预后，并尽量避免后遗症的出现。神经科医生应加强病史询问和详细的体格检查，掌握神经梅毒临床症状的复杂性以及影像学上的多样表现，尽可能常规行梅毒血清学筛查，并重视脑脊液RPR和TPPA的检测，提高神经梅毒的诊出率，减少漏诊和误诊。

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2015-09-28）

（本文编辑：严玮雯）

310009 杭州，浙江大学医学院附属第二医院神经内科（周杭丽、明文杰、章殷希、赖其伦、郭谊，周杭丽为进修医师，现在绍兴诸暨市中医院脑病科工作）；杭州市红十字会医院内科（方高立）

郭谊，E-mail：dtguoyi@163.com