从新版肾癌诊治指南看mRCC诊疗策略

郭军

●述 评

从新版肾癌诊治指南看mRCC诊疗策略

郭军

晚期肾癌（mRCC）治疗日新月异。根据最近两年肾癌治疗领域公布的多项新的研究进展，中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专业委员会编写了新版《中国肾癌诊治指南（2015版）》（以下简称“指南”）。新版指南对肾癌流行病学、病理学、外科治疗和内科治疗分别做出相应更新与增补，而其中内科治疗部分是本次更新的重点。现针对本次新版指南内科治疗的主要内容进行介绍和梳理，全面总结晚期肾癌当前的标准治疗推荐，从而为肾癌诊疗的临床实践提供帮助和依据。

1 mRCC的一线治疗：巩固既往药物地位，探寻新的治疗方案

2015版中国肾癌诊治指南对mRCC患者一线治疗策略（图1）推荐首选为分子靶向治疗。其中包括的治疗药物有：靶向治疗药物舒尼替尼4/2方案（1类）、舒尼替尼2/1方案（2B类）、索拉非尼（2A类）、培唑帕尼（1类）、贝伐珠单抗+干扰素（IFN）-α（1类）、替西罗莫司（高危患者，1类）及阿昔替尼（2B类）。治疗方案还包括细胞因子治疗药物，对于不能选择靶向药物的患者推荐使用IFN-α治疗；高剂量白细胞介素（IL）-2用于一般情况较好且主要脏器功能良好的患者。

图1 晚期透明细胞肾癌患者一线治疗的药物选择

1.1 原有一线靶向治疗推荐不变 目前透明细胞型mRCC的一线靶向药物主要为：舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、贝伐珠单抗联合干扰素以及替西罗莫司，2015版指南继续维持2013版的推荐意见，并且更新了部分循证医学证据。

培唑帕尼治疗中国mRCC患者的临床数据来源于其与舒尼替尼对照的国际多中心Ⅲ期临床研究（COMPARZ研究），结果显示培唑帕尼的疗效不劣于舒尼替尼，同时在生活质量评分方面培唑帕尼优于舒尼替尼。在其中纳入包括中国患者在内的367例亚洲患者的亚组分析结果显示，亚洲患者培唑帕尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为8.4个月，与欧美人群相比无显著性差异。

索拉非尼是上市最早的靶向药物，2015版指南中增加了其新的研究数据。如一项将索拉非尼作为对照用于mRCC一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验（TIVO-1研究）显示，索拉非尼客观缓解率（ORR）为24%，中位PFS为9.1个月，中位总生存（OS）为29.3个月。

1.2 增加舒尼替尼2/1方案与阿昔替尼作为一线治疗推荐 考虑到舒尼替尼4/2给药方案中国患者血液学不良反应发生率高，2014年发表的一项研究尝试将给药改为2/1方案，结果证实疗效未受影响，耐受性提高。国内也尝试进行了舒尼替尼2/1方案给药，得到相似结果。因此本次2015版指南对舒尼替尼治疗方案进行了更新，增加了2/1方案给药推荐。

阿昔替尼在与索拉非尼对照用于mRCC一线治疗的Ⅲ期临床研究结果显示，中位PFS达到10.1个月，优于索拉非尼对照组，但未达到研究设定的统计学差异。因此2015版指南将其作为选择性晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗推荐，考虑暂时缺乏中国患者一线治疗数据，因此推荐分类为2B类。

2 mRCC二线治疗，遵循循证研究证据，纳入热点治疗策略

对于mRCC二线治疗方案推荐（图2），可分为靶向药物治疗失败后的二线治疗、细胞因子治疗失败后的二线治疗及免疫治疗共三大类。

图2 晚期透明细胞肾癌患者二线治疗的药物选择

①在靶向药物治疗失败的二线治疗中，推荐药物包括：依维莫司（1类）、阿昔替尼（1类）、舒尼替尼（2A类）、索拉非尼（2A类）、索拉非尼增量（2B类）、培唑帕尼（2B类）、靶向药物联合治疗方案的lenvatinib联合依维莫司（2A类）和索拉非尼+贝伐珠单抗（2B类）。

②在细胞因子治疗失败后的二线治疗中，指南推荐索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼与阿昔替尼，推荐分类均为1类。

③免疫检查点抑制剂nivolumab（2B类）。

2.1 依维莫司被推荐用于肾癌患者二线治疗 在二线治疗的1类推荐中，首先即为依维莫司10 mg/d。一项国际多中心随机对照Ⅲ期RECORD-1研究显示，将依维莫司与安慰剂对照用于治疗既往接受靶向治疗失败的mRCC，依维莫司能够显著延长中位PFS达4.9个月，中位OS为14.8个月，ORR为64%。其中一线使用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的患者，二线接受依维莫司治疗的中位PFS为5.4个月，使疾病进展风险降低69%。依维莫司中国的注册临床研究中也显示，依维莫司作为TKI治疗失败后二线靶向治疗，疾病控制率（DCR）为61%，ORR为66%，中位PFS为6.9个月。2015年美国临床肿瘤学会年会公布的RECORD-4研究显示，依维莫司用于mRCC纯粹二线治疗的中位PFS达7.8个月。以上研究都为依维莫司用于mRCC二线治疗提供了充足的循证医学证据，因此，推荐依维莫司作为mRCC酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败后的二线治疗。

2.2 阿昔替尼的治疗推荐 阿昔替尼与索拉非尼比较用于mRCC二线治疗的AXIS研究显示，阿昔替尼能够显著延长患者中位PFS 6.7个月。

另一项针对亚洲mRCC患者二线接受阿昔替尼治疗的研究设计与AXIS研究相类似，结果显示，阿昔替尼与索拉非尼对比，中位PFS分别为6.5个月和4.8个月，ORR分别为23.7%和10.1%。

因此，推荐阿昔替尼作为mRCC的二线治疗药物。

2.3 对于免疫治疗药物及靶向药物联合治疗的具体推荐

2.3.1 新的免疫治疗药物纳入推荐 抗PD-1单抗已经开展了一系列治疗mRCC的临床研究，一项nivolumab治疗mRCC的Ⅱ期研究显示，一线治疗后接受nivolumab最佳给药剂量组（2mg/kg）治疗的ORR达22%，虽然中位PFS为4个月，但主要研究终点OS达25.2个月。因此在2015版指南中加入了这部分的推荐。2015年底其相应的Ⅲ期临床研究正式公布，nivolumab获得美国食品与药物管理局（FDA）批准并被美国国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐用于mRCC的二线治疗，但国内尚缺乏相应的临床数据。

2.3.2 对靶向药物联合治疗的推荐 在对靶向药物联合治疗策略中，lenvatinib为新型受体TKI药物，基于一项Ⅱ期临床研究，对比了lenvatinib联合依维莫司治疗与单药lenvatinib、单药依维莫司对照治疗既往抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗进展后的mRCC，联合治疗组中位PFS达14.6个月，中位OS为25.5个月，新增lenvatinib联合依维莫司的治疗推荐为mRCC患者二线治疗提供了新的选择。

3 mRCC三线治疗增添靶向与免疫治疗研究证据

mRCC三线治疗推荐，包括索拉非尼（2A类）、依维莫司（2A类）、靶向联合治疗和免疫治疗。与2013年版指南相比，依旧推荐低危或中危的患者接受依维莫司三线治疗。除此之外，新版指南中还增加了多个治疗药物与方案。mRCC三线治疗的Ⅲ期GOLD研究结果显示，接受一线舒尼替尼且二线接受依维莫司治疗后进展的mRCC患者，三线索拉非尼治疗的中位PFS为3.6个月，中位OS为11个月，这是目前唯一一项评估多靶点TKI用于mRCC三线治疗的Ⅲ期临床研究。另外，与二线治疗进展相似，三线治疗中也可以尝试靶向药物联合治疗和免疫治疗。索拉非尼联合贝伐珠单抗、lenvatinib联合依维莫司等联合治疗方案与免疫治疗都可能作为治疗选择和未来的治疗方向之一。

（本文转载自《中国医学论坛报》2016年7月7日B12版）

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