纳米生物技术在HIFU抗肿瘤治疗中的研究进展

王 希(综述) 王文平(审校)

(1复旦大学附属中山医院超声诊断科 上海 200032; 2上海市影像医学研究所 上海 200032)



纳米生物技术在HIFU抗肿瘤治疗中的研究进展

王 希1,2(综述) 王文平1△(审校)

(1复旦大学附属中山医院超声诊断科 上海 200032;2上海市影像医学研究所 上海 200032)

在高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)抗肿瘤领域的研究中,理想的多模态多功能纳米诊疗剂既可针对靶向部位聚集,特异性显影而达到影像诊断的目的,又能高效实现局部靶向治疗。纳米生物技术联合HIFU作为一种新型抗肿瘤治疗方法,具有较明显的优势和强大的多元化功能。本文就近年来纳米生物材料在HIFU治疗中的研究进展作一回顾。

高强度聚焦超声; 纳米诊疗剂; 超声成像

高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)于近年快速发展并在国内外广泛用于多脏器实体肿瘤的治疗[1]。HIFU能对靶区组织产生热能、机械能及空化效应,使其凝固性坏死,实现局部消融。然而,超声能量随组织穿透深度的增加而衰减,同时血液流动会带走部分声能,某些深部肿瘤组织无法达到有效的声能沉积。增加HIFU辐照剂量虽能提高疗效,但也将增加声道及周围正常组织的损伤。传统微泡对比剂最早作为增效剂应用于HIFU治疗中[2],然而有机微泡体积较大且稳定性差,难以沉积于肿瘤组织。实验证实,纳米级别颗粒能在血管中运输并通过肿瘤组织高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR)穿透毛细血管壁渗入肿瘤组织中[3]。同时,新型纳米生物材料还能进一步提高HIFU的疗效和靶向性(图1),本文就近年纳米生物技术在HIFU抗肿瘤治疗的进展作一回顾。

Nanoparticles enter tumor cells via EPR effect,which enhance HIFU effect,and can guide US/MRI imaging.

图1 HIFU与纳米颗粒共同发挥作用

Fig 1 HIFU combined with nanoparticles

纳米生物材料增效HIFU治疗的作用机制

纳米颗粒增强HIFU热效应 纳米颗粒随血液循环进入肿瘤组织后能增强组织内部声阻抗不匹配性,在HIFU 作用下可增加靶区对超声波散射和反射,从而提高声能在靶区的沉积,增强HIFU的热效应。Phillips等[4]用1 MHz超声强度持续20 s HIFU辐照比较相同浓度微米级和纳米级氟碳化合物颗粒的增效作用,发现其温度升高比例为16.9%和37.0%,提示纳米级氟碳颗粒能更高效地激发靶区高温。耿聪等[5]比较了连续波HIFU与脉冲波HIFU(200 W/cm3,脉冲频率100 Hz,深度20 mm)的不同疗效,以纳米脂质体微泡为增效剂,4组辐照时间为4、4、8、8 s,对应占空比100%、100%、50%、50%。结果连续波HIFU+纳米微泡组平均温度为(69.123.94)℃,高于连续波HIFU组为(61.126.64)℃,脉冲波HIFU+纳米微泡组为(58.125.46)℃及脉冲波HIFU组为(47.875.08)℃(P<0.05),一定程度证明了脉冲波比连续波在结合纳米脂质微泡所造成的热沉积更少,长时间治疗情况下肿瘤周围组织所造成的热损伤应当更低。此外,MRI对比剂氧化铁作为吸波材料可将HIFU声能转化为热能从而激发靶区高温。孙阳等[6]应用负载了Fe3O4的纳米颗粒联合HIFU进行兔乳腺移植瘤治疗,在150 W/cm3、5 s的HIFU辐照下纳米颗粒组肿瘤组织凝固性坏死范围为(119.72±45.35)mm3,显著高于HIFU组[(0.791.560) mm3]和HIFU+单纯纳米颗粒组[(20.348.68) mm3],其增殖细胞核抗原表达率为2.57%2.54%,显著低于HIFU组(89.91%4.45%)和HIFU+纳米颗粒组(52.08%9.26%)。施剑林等[7]对包裹氟碳化合物的介孔硅纳米颗粒进一步进行表面纳米金的修饰来增加热传导效应,在HIFU辐照下对兔VX2肿瘤消融效果更为明显。

纳米颗粒增加HIFU的空化效应 空化效应是指组织中的微小气泡在HIFU作用下迅速膨胀后崩溃,瞬间释放大量能量形成高温高压以及强大的微射流等,可造成细胞膜结构的破坏和不可逆损伤,其发生与空化核的存在与密度及超声波的强度和频率有关。纳米颗粒作为外源性空化核,经EPR效应进入肿瘤组织后可降低组织空化阈值[8]。Qiao等[9]应用声光法观察进一步发现氟碳纳米颗粒在HIFU辐照下能明显加速空化效应的发生并沿探头发射的方向层层推进。实验证实,在120 W/cm3、2 s的HIFU作用下,超声能观察到靶区灰度值发生明显改变,在150 W/cm3、5 s的HIFU作用下观察到靶区大量气泡产生,纳米颗粒组卵巢癌移植瘤HIFU治疗后的坏死面积为(25063.59) mm3,显著高于对照组[(39.9218.08)mm3][10]。

HIFU治疗所用纳米颗粒的材料选择 脂质体脂质体具有良好的可塑性,通过调整脂质体比例制成的纳米级微泡可被特异性配体、药物单独或联合修饰[11-12]。周洋等[10]研制的温控氟碳纳米粒直径200 nm,外层由亲水性卵磷脂、甘油磷脂及胆固醇等构成,内核为疏水性液态全氟己烷(perfluorohexane,PFH),体外实验在HIFU热效应(56 ℃以上)发生相变产生微米级含气脂质体微泡实现超声显影。注射纳米颗粒30 min后在160 W/cm3、5 s的HIFU治疗下,兔VX2肝癌移植瘤凝固性坏死面积为(490.36±32.44)mm3,高于单纯HIFU组[(52.25±21.08)mm3,P<0.05],与注射24 h后再行HIFU治疗组[(520.02±34.46)mm3]无明显差异(P>0.05),说明此类纳米材料在肿瘤组织中的沉积可以维持一定时间,可为HIFU局部治疗的时机提供多重方案的选择。Maples等[13]研制出室温下平均直径为144 nm的低温敏感性含全氟戊烷(perfluoropentane,PFP)脂质体,在HIFU作用下42 ℃时颗粒发生形变,当其负载阿霉素后,在39 ℃时的药物释放率仅为10%～15%,40 ℃时10 min后达到50 %～60%,42 ℃时达95 %以上。Grull等的[14]实验中,含药纳米脂质体颗粒到达靶区后在HIFU触发下温度控释(40～45 ℃)的特性同样能减少正常组织的药物暴露量。武佳薇等[15]用HIFU联合包裹液态氟碳的脂质纳米颗粒对宫颈癌SiHa细胞进行治疗,体外细胞实验治疗组细胞存活率为40.5%±9.7%,低于单纯HIFU 组(77.7%±8.5%)及对照组(100%±4.8%,P< 0.05);动物实验HIFU治疗后肿瘤组织经氯化硝基四氮唑蓝染色处理结果表明,治疗组坏死为65.97%±25.10%,高于HIFU组(34.14%±12.20%)和对照组(无明显坏死组织,P< 0.05)。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactide-co-glycolide),PLGA] PLGA稳定性高,血液循环时间长,生物相容性佳,具有良好声学特性,其外壳抗压性及稳定性强于脂质体,目前广泛用于药物载体及造影的制备[16]。王志刚课题组采用双乳化法所制备的平均直径587 nm的Fe3O4/PLGA纳米颗粒具有良好分散度,在兔肝癌模型[17]和乳腺癌移植瘤模型[6]中静脉给药后MRI显影效果良好,其增热效应和凝固性坏死面积显著增加。课题组研制的多功能超声对比剂-载超顺磁性氧化铁高分子(PLGA)纳米颗粒[18]具备了超声、MR双模态显影功能。在 180 W/cm3、2 s的HIFU作用下,纳米颗粒组的肿瘤坏死面积为(118.80±34.37)mm3,高于单纯PLGA组[(22.42±5.58) mm3]以及对照组[(15.79±4.89)mm3,P<0.05]。Yao等[19]应用Bi2S3修饰到PLGA的结构中制成了直径为754.6 nm的多功能Bi2S3/PLGA中空纳米颗粒,具有良好的超声成像效果,在PC3移植瘤HIFU治疗中,肿瘤的坏死平均范围达到4.5 cm3,显著高于单纯HIFU组(0.5 cm3,P<0.05)。同时,其还可作为放疗增敏剂在10天6 Gy剂量的治疗后,对PC3移植瘤的肿瘤生长抑制率相较单纯放疗组为44.4%vs.20.0%。王敏等[20]采取PFH/PLGA颗粒肿瘤周围局部注射的方法,在对兔VX2移植瘤进行1 MHz、150 W/cm3、5 s的HIFU辐照后,单纯HIFU组、HIFU+PLGA颗粒组、HIFU+PFH/PLGA颗粒组的凝固性坏死范围分别为(25.77±4.40)mm3、(77.45±24.12)mm3和(217.32±41.58)mm3。Yan等[21]成功制备了平均粒径为357 nm的血卟啉单甲醚/PLGA颗粒,不仅实现了多模态超声/光声成像,在离体牛肝组织中经HIFU(120、150、180 W/cm3,10 s)辐照后,血卟啉单甲醚/PLGA颗粒组局部坏死面积均为相同HIFU参数单纯PLGA组的1.5～2倍,证实声/光敏剂卟啉类物质能增效HIFU的作用,可能与所产生的大量氧自由基有关。

介孔二氧化硅 有机纳米颗粒在HIFU辐照下稳定性较低,使其不适合作为持续性的HIFU治疗协同增效剂。相对而言,无机或有机/无机杂化的纳米颗粒有较好的热稳定性与化学稳定性[22]。2001年首次报道的MCM41 型介孔SiO2材料[23]开启了介孔硅在药物输送、分子影像、基因治疗等领域的应用[22,24]。介孔材料具有较大的比表面积、高孔容、可调孔径及可控形貌,介孔SiO2纳米颗粒(mesoporous silica nanoparticle,MSN) 具有良好的生物相容性与可降解性[24-25]。Lu等[25]对MSN的生物分布性进行了动物实验,经过荧光观察及质谱分析后发现MSN能聚集在肿瘤组织中。施剑林课题组采用基于氟硅化学原理的结构差异性刻蚀法制备了有序MSN并能负载氟碳化合物[26-27],在150 W/cm2、5 s的HIFU作用下材料组的肿瘤坏死范围(165.5 mm3) 显著大于单纯HIFU组 (32.1 mm3),氟碳颗粒组 (44.2 mm3)以及单纯MSN组(64.9 mm3)。为增加MSN负载量,将MSN内部改造为中空结构可实现更大的负载空间[28],结合HIFU造成的凝固性坏死面积达到了单纯HIFU组的8.3倍(10.2 mm3vs.1.1 mm3)。课题组还将Mn的顺磁中心均匀分散到介孔SiO2空心球壁上,设计了具有MRI导航功能的HIFU增效剂,赋予载体材料MRI-T1造影的性能[29]。课题组制作的另一种中空/铃铛型纳米介孔硅颗粒,中间包裹以铁的氧化物,可作为增效剂和MRI对比剂应用于HIFU的治疗[30]。

其他材料 刘丽萍等[31]采用羟基磷灰石纳米复合物(直径12～19 nm,长度43～183 nm)作为HIFU增效剂,在兔VX2肝肿瘤模型中,静脉给药后可明显增强HIFU对肿瘤的损伤,靶区凝固性坏死的体积增加约1.5倍。Zheng等[32]研制获得直径小于150 nm的生物材料透明质酸/紫杉醇纳米颗粒,在HIFU作用下对MDA-MB-231 肿瘤细胞的半数致死剂量(IC50)从1 230.2 ng/mL下降至114.3 ng/mL,实验组进一步证实细胞通过表面CD44受体介导的内吞作用摄入透明质酸/紫杉醇纳米颗粒,HIFU不仅通过改变细胞膜通透性增加了肿瘤细胞对纳米颗粒的摄入,还介导了纳米颗粒的药物释放,从而显著增加了对肿瘤的杀伤作用。

纳米生物材料在HIFU超声/MRI成像中的研究进展

超声成像 纳米颗粒的多种负载物赋予其在HIFU 应用中的多元化功能及多模态成像的特性,其中氟碳化合物是近年来HIFU超声成像的研究热点。液态氟碳具有低表面张力、不溶于水和油脂、性质稳定的特点,其体内循环半衰期长,显现出较强的反射和背向散射性能[33]。液态氟碳可由多种有机及无机纳米材料包裹,其在外界压力减小至气化压力阈值或温度升高至沸点以上时,发生液-气相转变,局部爆破产生空化效应并形成体积较大的气体氟碳颗粒[34]。Zhang等[35]制备了平均直径约260 nm的含PFP的纳米颗粒,在丙烯酰胺凝胶中当声压超过特定阈值时,PFP在原位相变产生微泡。Wang 等[11]的实验中,包裹PFP的脂质体纳米颗粒在HIFU作用下发生液气相变,并部分融合成直径更大的微泡,显著提高了超声显影效果。PFP沸点低(29 ℃),对其相变较难控制,PFH沸点为56 ℃,是更为理想的HIFU应用材料。周洋等[10]体外实验中,光学显微镜观察到80 ℃时PFH纳米颗粒产生了大量的微泡,其在HIFU辐照下(150 W/cm2、5 s)同样产生了大量微泡,超声成像效果良好。游离PFH为高疏水性,但其可通过介孔被包裹入中空MSN,形成稳定的水溶性PFH-中控MSN[31]。施剑林课题组发现,PFH在70 ℃通过最初纳米级小泡相互融合,随后产生较大体积微泡。Zhang等[36]制备的直径为269 nm的多模态中空介孔纳米颗粒负载阿霉素和PFH,能同时增强超声和光声成像引导肿瘤的定位,在120 W/cm3、5 s的HIFU作用下,移植瘤坏死的范围达到(150.82±41.28)mm3,显著高于负载阿霉素的纳米颗粒组[(17.70±4.77)mm3]和对照组[(2.18±0.75) mm3]。有研究将MSN表面进行氧化还原-响应的二硫化聚乙二醇透明质酸修饰,能特异识别透明质酸靶向结合裸鼠Hela肿瘤细胞,MSN中空负载的液态氟碳在汽化后实现了靶向超声显影的功能[37]。

MRI成像 基于MRI引导下HIFU 治疗的特点,近年不少研究应用MRI对比剂制备出具有MRI导航功能的纳米粒,主要包括氧化铁颗粒和顺磁性物质Mn2+。超顺磁性氧化铁(super-paramagnetic iron oxide,SPIO) 是一种毒性低、灵敏度高、靶向性好、表面可修饰性强的无机磁性纳米生物材料,常被用于MRI对比剂、肿瘤热疗、药物定向转运和释放等研究。王志刚课题组研制的载SPIO球形高分子纳米颗粒(s-PLGA)具有良好超声及MRI成像效果,在离体牛肝HIFU的超声显像中s-PLGA呈高回声,回声强度随浓度及机械指数减小而降低,T2WI呈负增强显像[18]。Chen等[30,38]研制的以铁的氧化物为中心的中空/铃铛型MSN在肿瘤细胞摄取量较高,体内及体外MRI显影效果好。此外,将Mn的顺磁中心分散到介孔SiO2空心球壁上实现了MRI的导航功能[29]。You等[39]所制备的平均直径为561.9 nm的Fe3O4-PFH/PLGA,不仅实现超声显影和MRI导航的功能,在λ为695 nm时光声成像的强度达到2.0,具备了三模态显影功能。进一步首次采用活体肝动脉Fe3O4-PFH/PLGA结合碘油注射的方法,使纳米颗粒局限停滞在靶血管供应的组织内,1天后进行HIFU治疗所造成的凝固性坏死面积为Fe3O4-PFH/PLGA结合HIFU的1.7倍左右。

结语 在HIFU抗肿瘤领域的研究中,理想的多模态多功能纳米诊疗剂既可针对靶向部位聚集,特异性显影而达到影像诊断的目的,又能高效实现局部靶向治疗。纳米生物技术联合HIFU作为一种新型抗肿瘤治疗方法,具有较明显的优势和强大的多元化功能,其作为目前分子影像学领域的研究热点具有广阔的应用前景。

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Research progress of nano-biotechnology in HIFU therapy against tumor

WANG Xi1,2, WANG Wen-ping1△

(1DepartmentofUltrasound,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2ShanghaiInstituteofMedicalImaging,Shanghai200032,China)

In the research field of high intensity focused ultrasound (HIFU) against tumor,ideal multi-modal and multi-functional nano-theranostic agents not only can reach the target site specifically which realize the purpose of diagnostic imaging,but also can effectively realize local targeting therapy.HIFU combined with nano-biotechnology as a new cancer treatment has great advantages and terrific diversified functions.Recent progress in the research of nano-biomaterials in HIFU field is reviewed in this paper.

high intensity focused ultrasound; nano-theranostic agent; ultrasound imaging

国家自然科学基金(81571676,81371577 )

R445.1

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.016

2016-01-19;编辑:沈玲)

△Corresponding author E-mail:puguang61@126.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81571676,81371577).