L–茶氨酸调节机体免疫功能机理的研究进展

李成舰，颜琼娴，肖文军，谭支良

(1.湖南农业大学园艺园林学院，湖南 长沙 410128；2.中国科学院亚热带农业生态研究所，湖南 长沙 410125；3.永州职业技术学院药学系，湖南 永州 425100)

L–茶氨酸调节机体免疫功能机理的研究进展

李成舰1,2,3，颜琼娴1,2*，肖文军1*，谭支良2

(1.湖南农业大学园艺园林学院，湖南 长沙 410128；2.中国科学院亚热带农业生态研究所，湖南 长沙 410125；3.永州职业技术学院药学系，湖南 永州 425100)

L–茶氨酸是源自茶叶中的一种特有的非蛋白氨基酸，具有多种生理活性，有益于机体健康，已被广泛用于食品添加剂。综述了L–茶氨酸对机体的免疫调节作用和L–茶氨酸提高机体免疫功能的机理(通过抑制靶细胞甲羟戊酸代谢途径，导致异戊烯焦磷酸酯累积，激活γδ T细胞并分泌Th1型细胞因子，以及L–茶氨酸促进体内GSH合成，进而增强免疫细胞抗氧化能力)的研究进展，并对L–茶氨酸相关保健产品的深入开发和相关领域的研究进行了展望。

L–茶氨酸；免疫调节；抗氧化；甲羟戊酸代谢途径

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茶氨酸(N–乙基–γ–谷氨酰胺)是源自茶叶中的一种特有的非蛋白氨基酸，极易溶于水，在体内降解为谷氨酸和乙胺[1]。存在于茶叶中的茶氨酸均为L–茶氨酸，而合成类茶氨酸大部分为D型和L型的混合物，其中D–茶氨酸在机体内代谢的生物活性很低，L–茶氨酸生物活性很高[2]。L–茶氨酸不仅是表征茶叶品质的重要因素，而且还有增强机体免疫[3–4]、预防疾病[5]、松弛神经紧张[6]、抗氧化[7]等生理活性功能。20世纪90年代，随着分离纯化和人工合成L–茶氨酸的工艺技术逐渐成熟，L–茶氨酸的结构与功能已成为营养生理学与免疫学等领域的研究热点。

到目前为止，尚罕见L–茶氨酸毒副作用和不良反应的报道。Borzelleca等[8]的亚急性和慢性毒性试验研究表明，L–茶氨酸在每天4 000 mg/kg体重剂量没有任何毒副作用和不良反应，其急性、亚急性、亚慢性、慢性、遗传毒性与诱变性的相关研究结果也显示安全[9]。中国国家卫生和计划生育委员会2014年7月15日发布的公告，已将茶叶茶氨酸(L–茶氨酸)列为新型食品添加剂。为促进L–茶氨酸的深度开发利用，笔者就L–茶氨酸对机体免疫功能的调节作用及其机理的研究进展进行综述。

1 L–茶氨酸在免疫调节中的生物学作用

1.1 激活γδ T细胞，增强非特异性免疫

已有众多研究表明，L–茶氨酸能激活γδ T细胞，并分泌干扰素–γ(IFN–γ)和肿瘤坏死因子–α (TNF–α)[10–13]，杀伤感染的细胞并呈递抗原给αβ T细胞，协助B细胞产生抗体[14–16]，提高机体的免疫能力，抵御外来病菌的入侵，且在感染的第1天就能出现非特异性免疫应答，直接影响患者的预后[11]。研究显示，L–茶氨酸在人体内代谢产生乙胺，被外周血中的γδ T细胞识别[13]，喝茶(5～6杯，大约含L–茶氨酸190 mg)在体内酶解产生的乙胺，能使γ2δ2 T细胞激活并使IFN–γ的分泌能力提高15倍[12]，增强非特异性免疫能力，清除机体内的各种细菌、真菌和病毒等，增强机体抵抗力。谭俊峰等[17]报道，人(23 mg/kg，口服)和小鼠(120～700 mg/kg，灌胃)服用茶氨酸复合制剂(主要含L–茶氨酸)，其细胞免疫和体液免疫功能显著增强。文慧[18]的研究表明，在肉鸡饲料中添加L–茶氨酸，可以激活其先天性免疫应答，显著增加血清中IL–2和IFN–γ的含量，从而提高机体免疫功能，增强抗病能力。Li等[19]的研究也显示，L–茶氨酸灌胃大鼠后，通过调节血液中Th2/Th1细胞因子平衡，形成Th1漂移状态，从而增强机体免疫力。

1.2 促进免疫细胞中GSH合成，增强抗氧化能力和免疫功能

L–茶氨酸在体内代谢生成的谷氨酸与半胱氨酸及甘氨酸共同合成还原型谷胱甘肽(GSH)。L–茶氨酸与胱氨酸单用或联用能促进免疫细胞中GSH合成[20–21]，增强抗氧化能力[22]，提高机体的免疫功能[21,23]。Kurihara等[21]的研究结果表明，按照一定比例给小鼠喂食茶氨酸与胱氨酸的混合物，能增加小鼠血液中胱氨酸与谷氨酸的浓度，促进其肝脏中GSH的合成，增加IL–10/IFN–γ的比率(T辅助细胞的平衡程度，反映细胞免疫或体液免疫应答的激活，对评估发病机理具有重要的指示意义[24])，进而促进特异性免疫球蛋白IgG的产生，增强机体的免疫能力。

长时间剧烈运动易引起机体免疫功能紊乱，诱导中性粒细胞增加和淋巴细胞减少，导致炎症细胞因子的汇集，造成免疫抑制，增加感染的机会[25]。研究[26]显示，联合服用胱氨酸和茶氨酸有助于运动性免疫抑制的恢复并减少肌肉损伤所致的炎症；高强度集训之前，连续服用茶氨酸与胱氨酸7 d以上能够抑制运动性免疫失调。进一步的研究[27]表明，服用茶氨酸与胱氨酸对正常机体免疫功能无影响，但可使因剧烈运动所致的免疫低下状态恢复到正常水平。Murakami等[28]的研究显示，长跑运动员在训练前补充服用茶氨酸与胱氨酸(每天服用700 mg胱氨酸、280 mg茶氨酸)，能抑制因长时间剧烈运动诱导的多项血液生化指标的不利改变与免疫细胞的波动，有利于免疫状态的恢复，防止感染。

机体的防御能力随着老龄化而相应减弱，包括抗体、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和细胞免疫功能降低，GSH的水平与谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)的基因表达亦随着机体衰老而减少[29]。L–茶氨酸在体内的降解产物L–谷氨酸可增加GSH的合成而发挥抗氧化作用[22]；茶氨酸与胱氨酸合用，通过提高GSH的水平和GCS的基因表达，增强老龄动物的免疫功能[21,23]。Takagi等[23]的研究显示，给老龄(24月龄)小鼠口服胱氨酸和茶氨酸，能通过增加细胞内谷胱甘肽合成、血清中特异性抗体IgM和血清免疫球蛋白IgG抗体的浓度，进而增强抗感染的免疫应答能力，抑制因感染引起的体重减轻。Matsumoto等[30]研究表明，联合服用儿茶素378 mg/d与茶氨酸210 mg/d的临床流感发生率显著降低，健康人群服用该混合物有利于预防流感病毒感染。此外，L–茶氨酸还可通过增强抗氧化能力促进术后康复。据报道[31]，远端胃癌切除术患者术前连续10 d口服茶氨酸(700 mg)与胱氨酸(280 mg)的混合物，能减轻胃切除后的炎症，促进术后康复。研究[32]表明，外科手术模型小鼠口服胱氨酸与茶氨酸连续5 d，能抑制因手术所导致的血液中IL–6的增加和肠道中GSH的减少，促进术后康复。

1.3 抑制肿瘤形成和生长，增强抗肿瘤药物的疗效

雷明盛等[33]的研究表明，L–茶氨酸能抑制血管内皮生长因子的表达，呈时间和浓度依赖性抑制肿瘤细胞的生长并加速肿瘤细胞凋亡。袁太宁[34]的研究表明，茶氨酸可抑制小鼠H22肝癌细胞增殖并激发细胞凋亡，提高机体的免疫功能，发挥抗肿瘤作用。Percival等[35]的研究表明，L–茶氨酸对化疗药物所致的免疫抑制以及免疫器官衰退具有抵制作用。此外，茶氨酸可促使机体内树突状细胞(DC)成熟，增强被抑制的DC的抗原呈递能力，激活γδ T细胞分泌Th1型细胞因子(如IFN–γ与TNF–α)，抑制和杀伤肿瘤细胞[33,36]。

抗肿瘤化疗药物对肿瘤的靶向选择性低，故通常都具有较大的毒副作用与免疫抑制作用。Sugiyama等[37]的研究表明，体内外共同给茶氨酸与阿霉素，能抑制肿瘤细胞中阿霉素的外流，增加肿瘤细胞中阿霉素的浓度，从而起到治疗原发性肿瘤(肝脏)与转移灶(卵巢肿瘤细胞，M5076)的作用。Sugiyama等[38]的进一步研究表明，茶氨酸类似于谷氨酸载体蛋白抑制剂，能以浓度依赖性的方式竞争性地抑制谷氨酸的载体蛋白GLAST和GLT–1，继而抑制肿瘤细胞(M5076)对谷氨酸的摄取，抑制肿瘤细胞中阿霉素的外流。阿霉素产生的细胞内氧化作用，能导致正常组织中GSH的耗竭，而茶氨酸给药增加了正常组织(心脏与肝脏)中谷氨酸的浓度和GSH的含量，避免了细胞的氧化性损伤，减少由阿霉素引起的不良反应[39]。

2 L–茶氨酸免疫调节的作用机理

2.1 抑制甲羟戊酸代谢途径，激活γδT细胞

甲羟戊酸代谢途径是真核细胞合成萜类成分的途径，对细胞的生长、分化和增殖等都具有重要的调节作用[40]，其代谢途径如图1所示(参照KEGG数据库pathway 00900)。

图1 甲羟戊酸的代谢途径Fig.1 Pathway of mevalonate

L–茶氨酸、乙胺与异丙胺、仲丁胺都属于烷基胺类，被外周血单核细胞(PMBC)吸收后，特异性抑制甲羟戊酸代谢途径上的法呢基酰焦磷酸酯(FPP)合成酶的活性[41–43]，反馈性导致信号通路直接上游物质IPP累积[42–45]。IPP是γδ T细胞抗原受体激动剂[46–49]，能被γδ T细胞识别为第一抗原[46,50]。累积过多的IPP激活γδ T细胞并分泌IFN–γ细胞因子[10,51–52]，杀死感染的细胞，并呈递抗原给αβ T细胞[17]，启动免疫应答[50]，并形成免疫记忆[6]，增加对非特异性抗原(如肿瘤、病毒、病原体等)的识别和杀伤[11–12]。由上述可知，L–茶氨酸主要是通过抑制甲羟戊酸代谢途径而具有增强机体免疫功能的作用[34]。

2.2 激活树突状细胞，增强免疫监测能力

免疫监控缺失与免疫逃逸是导致肿瘤细胞产生和发展的重要原因[53]。某些肿瘤通过分泌化学物质(如蛙皮素等)来抑制周围微环境中免疫系统的功能[54]，从而产生免疫耐受和免疫逃逸，使肿瘤顺利长大并转移[53–55]。DC是体内最强大的专职抗原呈递细胞，其呈递抗原的能力是巨噬细胞和B细胞的100～1 000倍[56]，启动特异性抗肿瘤免疫应答的DC功能缺陷是肿瘤细胞逃脱机体免疫监视而转移的重要机制，在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用[54–57]。研究[33–34]表明，茶氨酸可增强DC的抗原呈递活性，激活被抑制的免疫系统的功能，进而对瘤体的生长与转移起到抑制和杀灭作用，还可以增强肿瘤特异性和非特异性免疫。雷明盛等[58]进一步研究表明，茶氨酸可能是抑制了IL–10和IL–12之间的平衡，使DC协同刺激分子的能力与吞噬抗原物质并递呈的能力上升，从而增强机体的免疫监视能力，抑制前致癌物的活化，达到抗肿瘤的效果。

2.3 增强免疫细胞的抗氧化能力，提高免疫细胞的活力

GSH通过以下的机理调节免疫应答：①阻碍NF–kB通路激活，抑制丝裂原激活蛋白激酶和细胞外信号调节激酶的磷酸化，减少组织中IL6、IL–18等细胞因子的水平[59]，促进丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶–1多肽的表达，抑制诱导型NO合酶(iNOS)的表达，增强内皮型NO合酶(eNOS)的表达，从而减轻炎症反应，提高成活率[59]；②抑制Fas通路，下调半胱天冬酶–3水平，减少病理状态下B淋巴细胞和辅助性T细胞凋亡，维持IgA水平，恢复正常的免疫功能[60]；③下调内毒素诱导升高的Toll样受体–4、髓样分化因子–88和TNF受体相关因子–6水平，减轻炎症反应，尤其是改善G–菌感染的预后，但对重症患者的效果不显著[61]。

L–茶氨酸单用或与胱氨酸联用能够提高机体免疫细胞中GSH的水平[20–21]。由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的GSH可以清除生物体内的有害活性氧簇、氧自由基或脂质过氧化物，对生物体氧化还原系统和巯基酶有活化作用，有利于免疫细胞修复受损组织，是淋巴细胞快速增殖的必备条件之一[62]。淋巴细胞缺乏GSH，其增殖就会被抑制且失去正常的生理功能；巨噬细胞缺乏GSH，其抗原吞噬、呈递及其细胞因子的产生和释放都会减弱[63]；NK细胞中GSH被异环磷酰胺所耗竭，会导致NK细胞的活性降低，其细胞活性可以通过恢复自身GSH水平而重建[64]。进一步的研究结果[65]表明，GSH的含量与机体免疫功能呈正相关，GSH水平降低，则淋巴细胞的活性与增殖能力减弱，免疫能力随之降低；GSH增强，则巨噬细胞功能增强，细胞免疫与体液免疫亦随之增强；因此，单独服用茶氨酸或与胱氨酸合用，可通过促进GSH的合成，改善老龄动物和长时间剧烈运动人群的免疫功能。

3 讨论与展望

含氮双磷酸盐类(N–BPs)是治疗骨质疏松与各种肿瘤及其骨转移的一线药物[66–67]，其机理是N–BPs通过特异性抑制靶细胞(如破骨细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等)的甲羟戊酸代谢途径上的FPPs的活性[42]，使IPP累积3～5倍[42]，过多的IPP会导致γδ T细胞激活和迅速大量增殖，分泌IFN–γ细胞因子，杀死肿瘤细胞，并且呈递抗原给αβ T细胞，产生一系列的免疫应答[50]，从而提高机体的抗肿瘤能力。人体不同组织的肿瘤细胞被N–BPs处理后导致IPP累积，使该肿瘤细胞转变为γ2δ2 T细胞的激活剂[68]，进而激活γδ T细胞，启动免疫应答[51]，杀灭肿瘤细胞。目前，临床广泛使用N–BPs(如唑来膦酸钠，ZOL)用于各类肿瘤的免疫疗法，取得了良好的效果[45,51,68–69]。ZOL还可以增强体液免疫，开发成为疫苗佐剂[70]，但ZOL具有明显的不良反应，如发热等类流感症状、恶心呕吐等消化道症状、肝肾损害症状等[71]，偶尔有严重的不良反应，如下颌骨坏死等[72]。

L–茶氨酸属于非蛋白氨基酸，其本身与其代谢产物乙胺属于烷基胺类，机体摄入L–茶氨酸与静脉注射N–BPs都是通过特异性抑制甲羟戊酸代谢途径的FPPs的活性[42–43]，导致IPP累积[43]，从而能激活外周血中的γδ T细胞[51–52]，启动一系列的免疫应答。L–茶氨酸与N–BPs在甲羟戊酸代谢途径上的作用靶点相同[41–43]，且没有任何毒副作用和不良反应，因此推测其也可以用于肿瘤免疫疗法。L–茶氨酸的衍生物茶氨酸硝香酰胺的抗肿瘤研究显示，其作用机制可能与诱导HeLa细胞凋亡，下调VEGFR2、NF–κB、Bcl–2蛋白的表达，上调 Bax 蛋白的表达而抑制宫颈癌细胞生长和诱导凋亡而发挥抗肿瘤作用[73]。目前L–茶氨酸的抗肿瘤效果主要是在分子水平与细胞水平得以验证[13]，动物水平和人体水平的抗肿瘤效果还需要进一步确认并阐明其机理。大量的研究[14–16,70,74]已经证实，L–茶氨酸可以激活动物和人体的γδ T细胞，分泌IFN–γ干扰素，增强机体非特异性免疫，提高抗病能力，因此可以将L–茶氨酸开发成无毒副作用的免疫增强剂。由于L–茶氨酸的效价强度相对较弱，需通过调整剂量[41]或进行结构修饰[73]来达到目的。

在L–茶氨酸相关产品的深入开发和相关领域的研究方面还有以下问题需要进一步的探讨：①如何使γ2δ2 T细胞激活并启动的免疫应答更加高效持久；②与化疗药物的联合用药(如他汀类、N–BPs、阿霉素等)的抗肿瘤协调作用机理的研究；③与其他生物活性物质(如胱氨酸等)联合应用等的协调效果；④运动保健食品的研究开发；⑤饲料添加剂的研究开发等。

[1] Mukai T，Horie H，Goto T．Differences in free amino acids and total nitrogen contents among various prices of green tea[J]．1992，76(76)：45–50．DOI：org/10.5979/ cha.1992.76_45．

[2] Desai M J，Gill M S，Hsu W H，et al．Pharmacokinetics of theanine enantiomers in rats[J]．Chirality，2005，17(3)：154–162．DOI：org/10.1002/chir.20144．

[3] Kamath A B，Wang L，Das H，et al．Antigens in tea-beverage prime human γ2δ2 T cells in vitro and in vivo for memory and nonmemory antibacterial cytokine responses[J]．Proceedings of the National Academy of Sciences，2003，100(10)：6009–6014．DOI：10.1073/pnas. 1035603100．

[4] Bukowski J F，Percival S S．L–theanine intervention enhances human γδ T lymphocyte function[J]．Nutrition Reviews，2008，66(2)：96–102．DOI：10.1111/j.1753–4887. 2007.00013.x．

[5] Matsumoto K，Yamada H，Takuma N，et al．Effects of green tea catechins and theanine on preventing influenza infection among healthcare workers：a randomized controlled trial[J]．BMC Complementary and Alternative Medicine，2011，11(1)：15．DOI：10.1186/1472–6882–11–15．

[6] Unno K，Iguchi K，Tanida N，et al．Ingestion of theanine， an amino acid in tea，suppresses psychosocial stress in mice[J]．Experimental Physiology，2013，98(1)：290–303. DOI：10.1113/expphysiol.2012.065532．

[7] Li G，Kang J，Yao X，et al．The component of green tea, L-theanine protects human hepatic L02 cells from hydrogen peroxide-induced apoptosis [J]. European Food Research & Technology，2011，233：427-435．DOI 10.1007/s00217-011-1534-5．

[8] Borzelleca J F，Peters D，Hall W．A 13-week dietary toxicity and toxicokinetic study with L–theanine in rats[J]．Food & Chemical Toxicology an International Journal Published for the British Industrial Biological Research Association，2006，44(7)：1158–1166．DOI：org/ 10.1016/j.fct.2006.03.014．

[9] 帅玉英，沈宇峰，黄海娟，等．功能性配料L–茶氨酸的生产应用与法规情况简介[J]．中国食品添加剂，2013(S1)：215–219．DOI：10.3969/j.issn.1006–2513.2013. 02.021．

[10] Wang L，Das H，Kamath A，et al．Human γ2δ2 T cells produce IFN–γ and TNF–α with an on/off/on cycling pattern in response to live bacterial products[J]．Journal of Immunology，2002，167(11)：6195–6201．DOI：10. 4049/jimmunol.167.11.6195．

[11] Wang L，Kamath A，Das H，et al．Antibacterial effect of human γ2δ2 T cells in vivo[J]．Journal of Clinical Investigation，2001，108(9)：1349–1357．DOI：10.1190/1. 1437281．

[12] Kamath A B，Wang L，Das H，et al．Antigens in tea-beverage prime human γ2δ2 T cells in vitro and in vivo for memory and nonmemory antibacterial cytokine responses[J]．Proceedings of the National Academy of Sciences，2003，100(10)：6009–6014．DOI：10.1073/pnas. 1035603100．

[13] Bukowski J F，Percival S S．L–theanine intervention enhances human γδ T lymphocyte function[J]．Nutrition Reviews，2008，66(2)：96–102．DOI：10.1111/j.1753–4887. 2007.00013.x

[14] Brandes M，Willimann K，Moser B．Professional antigen-presentation function by human γδ T Cells[J]. Science，2005，309(5732)：264–268．DOI：10.1126/ science.1110267．

[15] Brandes M，Willimann K，Lang A B，et al．Flexible migration program regulates γδ T cell involvement in humoral immunity[J]．Blood，2003，102(10)：3693–3701. DOI：10.1182/blood–2003–04–1016．

[16] Shen Y，Zhou D，Qiu L，et al．Adaptive immune response of γ2δ2 T cells during mycobacterial infections[J]. Science，2002，295(5563)：2255–2258．DOI：10.1126/ science.1068819．

[17] 谭俊峰，林智，李靓．茶氨酸复合制剂增强免疫力的功能研究[J]．茶叶科学，2012，32(3)：224–228．DOI：10. 13305/j.cnki.jts.2012.03.001．

[18] 文慧．L–茶氨酸对小鼠巨噬细胞分泌细胞因子及肉仔鸡生产、免疫与抗氧化性能的影响[D]．兰州：甘肃农业大学，2012．

[19] Li C J，Tong H O，Yan Q X，et al．L–theanine improves immunity by altering TH2/TH1 cytokine balance，brain neurotransmitters，and expression of phospholipase C in rat hearts[J]．Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research，2016，22：662–669．DOI：10.12659/MSM.897077．

[20] Rimaniol A C，Mialocq P，Clayette P，et al．Role of glutamate transporters in the regulation of glutathione levels in human macrophages[J]．American Journal of Physiology Cell Physiology，2001，281(6)：C1964．

[21] Kurihara S，Shibahara S，Arisaka H，et al．Enhancement of antigen-specific immunoglobulin G production in mice by co–administration of L–cystine and L–theanine [J]．Journal of Veterinary Medical Science，2007，69(12)：1263–1270．DOI：10.1292/jvms.69.1263．

[22] 文慧，魏时来，张石蕊，等．L–茶氨酸在动物体内的免疫调节及抗氧化作用研究进展[J]．中国畜牧杂志，2012，48(21)：84–87．DOI：10.3969/j.issn.0258–7033. 2012.21.021．

[23] Takagi Y，Kurihara S，Higashi N，et al．Combined administration of (L)–cystine and (L)–theanine enhances immune functions and protects against influenza virus infection in aged mice[J]．Journal of Veterinary Medical Science，2010，72(2)：157–165．DOI：10.1292/jvms.09–0067．

[24] Katsikis P D，Cohen S B，Londei M，et al．Are CD4+ T(h)1 cells pro-inflammatory or anti-inflammatory? The ratio of IL–10 to IFN–γ or IL–2 determines their function[J]．International Immunology，1995，7(8)：1287–1294．DOI：10.1093/intimm/7.8.1287．

[25] Gleeson M，Bishop N C．The T cell and N K cell immune response to exercise[J]．Annals of Transplantation Quarterly of the Polish Transplantation Society，2005，10(4)：43–48．

[26] Murakami S，Kurihara S，Titchenal C A，et al. Suppression of exercise-induced neutrophilia and lymphopenia in athletes by cystine/theanine intake：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Journal of the International Society of Sports Nutrition，2010，7(1)：23．DOI：10.1186/1550–2783–7–23．

[27] Kawada S，Kobayashi K，Ohtani M，et al．Cystine and theanine supplementation restores high-intensity resistance exercise-induced attenuation of natural killer cell activity in well-trained men[J]．Journal of Strength & Conditioning Research，2010，24(3)：846–851．DOI：10.1519/JSC. 0b013e3181c7c299．

[28] Murakami S，Kurihara S，Koikawa N，et al．Effects of oral supplementation with cystine and theanine on the immune function of athletes in endurance exercise：randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Bioscience Biotechnology & Biochemistry，2009，73(4)：817–821．DOI：10.1271/bbb.80663．

[29] Ginaldi L，De M M，D'Ostilio A，et al．The immune system in the elderly II．Specific cellular immunity[J]. Immunologic Research，1999，20(2)：109–115．DOI：10. 1007/BF02786467．

[30] Matsumoto K，Yamada H，Takuma N，et al．Effects of green tea catechins and theanine on preventing influenza infection among healthcare workers：a randomized controlled trial[J]．Bmc Complementary & Alternative Medicine，2010，11(1)：1–7．DOI：10.1186/1472–6882–11–15．

[31] Miyachi T，Tsuchiya T，Oyama A，et al．Perioperative oral administration of cystine and theanine enhances recovery after distal gastrectomy[J]．Jpen J Parenter Enteral Nutr，2013，37：384–391．DOI：10.1177/01486071 12458798．

[32] Shibakusa T，Mikami T，Kurihara S，et al．Enhancement of postoperative recovery by preoperative oral coadministration of the amino acids，cystine and theanine，in a mouse surgical model[J]．Clinical Nutrition，2012，31(4)：555–561．DOI：org/10.1016/j.clnu. 2012.02.001．

[33] 雷明盛，胡成平，顾其华．茶氨酸对人肺癌A549细胞株作用机制的研究[J]．中国医师杂志，2009，11(5)：615–618.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008–1372.2009.05.013．

[34] 袁太宁．湖北五峰绿茶体内外抗肿瘤作用研究[J]．中外医疗，2009，28(8)：84．DOI：10.16662/j.cnki.1674–0742. 2009.08.111．

[35] Percival S S，Bukowski J F，Milner J．Bioactive food components that enhance gammadelta T cell function may play a role in cancer prevention[J]．Journal of Nutrition，2008，138(1)：1–4．

[36] Bukowski J F，Percival S S．L–theanine intervention enhances human gammadelta T lymphocyte function[J]. Nutrition Reviews，2008，66(2)：96–102．DOI：10.1111/j. 1753–4887.2007.00013.x．

[37] Sugiyama T，Sadzuka Y．Combination of theanine with doxorubicin inhibits hepatic metastasis of M5076 ovarian sarcoma[J]．Clinical Cancer Research，1999，5(2)：413–416．

[38] Sugiyama T，Sadzuka Y，Tanaka K，et al．Inhibition of glutamate transporter by theanine enhances the therapeutic efficacy of doxorubicin[J]．Toxicology Letters，2001，121(2)：89–96．DOI：org/10.1016/S0378–4274(01)00317–4．

[39] Sugiyama T，Sadzuka Y．Theanine，a specific glutamate derivative in green tea，reduces the adverse reactions of doxorubicin by changing the glutathione level[J]．Cancer Letters，2004，212(2)：177–184．DOI：org/10.1016/j.canlet. 2004.03.040．

[40] 王健，杨元帅，王钢，等．灵芝酸抗癌机制的分子模拟研究[J]．沈阳药科大学学报，2012(11)：887–892. DOI：10.14066/j.cnki.cn21–1349/r.2012.11.003．

[41] Thompson K，Rojas–Navea J，Rogers M J．Alkylamines cause γ2δ2 T cell activation and proliferation by inhibiting the mevalonate pathway[J]．Blood，2006，107(2)：651–654．DOI：10.1182/blood–2005–03–1025．

[42] Beek E V，Pieterman E，Cohen L，et al．Farnesyl pyrophosphate synthase is the molecular target of nitrogen-containing bisphosphonates[J]．Biochemical & Biophysical Research Communications，1999，264(1)：108–111．DOI：10.1006/bbrc.1999.1499．

[43] Daguzan C，Moulin M，Kulykbarbier H，et al. Aminobisphosphonates synergize with human cytomegalovirus to activate the antiviral activity of γ2δ2 T cells[J]. Journal of Immunology，2016，196(5)：2219–2229. DOI：10.4049/jimmunol.1501661．

[44] Kabelitz D，Wesch D，He W．Perspectives of γδ T cells in tumor immunology[J]．Cancer Research，2007，67(1)：5–8．DOI：10.1158/0008–5472．

[45] Clézardin P，Massaia M．Nitrogen-containing bisphosphonates and cancer immunotherapy[J]．Current Pharmaceutical Design，2010，16(27)：3007–3014．DOI：10.4049/ jimmunol.1501661．

[46] Tanaka Y，Morita C T，Tanaka Y，et al．Natural and synthetic non-peptide antigens recognized by human gamma delta T cells[J]．Nature，1995，375(6527)：155–158．

[47] Morita C T，Beckman E M，Bukowski J F，et al．Direct presentation of nonpeptide prenyl pyrophosphate antigens to human γδ T cells[J]．Immunity，1995，3(4)：495–507．DOI：10.1016/1074–7613(95)90178–7．

[48] Lafont V，Liautard J T，M，Sainte-Marie Y，et al. Isopentenyl pyrophosphate，a mycobacterial non-peptidic antigen，triggers delayed and highly sustained signaling in human gamma delta T lymphocytes without inducing eown-modulation of T cell antigen receptor[J]．Journal of Biological Chemistry，2001，276(19)：15961–15967. DOI：10.1074/jbc.M008684200．

[49] Kunzmann V，Bauer E，Feurle J，et al．Stimulation of gammadelta T cells by aminobisphosphonates and induction of antiplasma cell activity in multiple myeloma[J]．Blood，2000，96(2)：384–392．

[50] Morita C T，Jin C，Sarikonda G，et al．Nonpeptide antigens，presentation mechanisms，and immunological memory of human Vγ2Vδ2 T cells：discriminating friend from foe through the recognition of prenyl pyrophosphate antigens[J]．Immunological Reviews，2007，215(1)：59–76．DOI：10.1111/j.1600–065X.2006.00479.x．

[51] Gober H J，Kistowska M，Angman L，et al．Human T cell receptor γδ cells recognize endogenous mevalonate metabolites in tumor cells[J]．Journal of Experimental Medicine，2003，197(2)：163–168．DOI：10.1084/jem. 20021500．

[52] Thompson K，Rogers M J．Statins prevent bisphosphonateinduced γ，δ–T–cell proliferation and activation in vitro[J]．Journal of Bone & Mineral Research the Official Journal of the American Society for Bone & Mineral Research，2004，19(2)：278–288. DOI：10.1359/JBMR. 0301230．

[53] Pinzon-Charry A，Maxwell T，López J A．Dendritic cell dysfunction in cancer：a mechanism for immunosuppression[J]．Immunology & Cell Biology，2005，83 (5)：451–461．DOI：10.1111/j.1440–1711.2005.01371.x．

[54] 李杰，刘鑫，刘秋燕．肿瘤炎性微环境与树突状细胞研究进展[J]．国际免疫学杂志，2010，33(5)：362–366. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673–4394.2010.05.008．

[55] 韩宝惠，范小红，钟华，等．肺癌细胞和蛙皮素抑制树突状细胞的产生和功能[J]．肿瘤，2003，23(2)：115–118．DOI：10.3781/j.issn.1000–7431.2003.02.009．

[56] Levin D，Constant S，Pasqualini T，et al．Role of dendritic cells in the priming of CD4+ T lymphocytes to peptide antigen in vivo[J]．Journal of Immunology，1993，151(12)：6742–6750．

[57] Vicari A P，Caux C，Trinchieri G，et al．Tumor escape from immune surveillance through dendritic cell inactivation[J]．Seminars in Cancer Biology，2002，12(1)：33–42．DOI：10.1006/scbi.2001.0400．

[58] 雷明盛．茶氨酸刺激树突状细胞调节T淋巴细胞抑制肺腺癌细胞生长的研究[D]．长沙：中南大学，2009．

[59] Singleton K D，Beckey V E，Wischmeyer P E．Glutamine prevents activation of nf-kappab and stress kinase pathways，attenuates inflammatory cytokine release，and prevents acute respiratory distress syndrome (ards) following sepsis[J]．Shock，2005，24(6)：583–589．

[60] Fan J，Meng Q，Guo G，et al．Effects of glutamine added to enteral nutrition on peyer’s patch apoptosis in severely burned mice[J]．Burns Journal of the International Society for Burn Injuries，2010，36(3)：409–417. DOI：org/10.1016/j.burns.2009.05.020．

[61] Sözen S，Topuz O，Uzun A S，et al．Prevention of bacterial translocation using glutamine and melatonin in small bowel ischemia and reperfusion in rats[J]．Annali Italiani Di Chirurgia，2011，83(2)：143–148．[62] Soeters P B，Grecu I．Have we enough glutamine and how does it work? A clinician’s view[J]．Annals of Nutrition & Metabolism，2011，60(1)：17–26．DOI：10. 1159/000334880．

[63] 田锋，王新颖．氨基酸型营养素药理学机制及作用[J]．中华胃肠外科杂志，2013，16(11)：1123–1126. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671–0274.2013.11.027．

[64] Multhoff G，Meier T，Botzler C，et al．Differential effects of ifosfamide on the capacity of cytotoxic T lymphocytes and natural killer cells to lyse their target cells correlate with intracellular glutathione levels[J]．Blood，1995，85(8)：2124–2131．

[65] Fischman C M，Udey M C，Kurtz M，et al．Inhibition of lectin-induced lymphocyte activation by 2–cyclohexene–1–one：decreased intracellular glutathione inhibits an early event in the activation sequence[J]．Journal of Immunology，1981，127(6)：2257–2262．

[66] Zaghloul M S，Boutrus R，El-Hossieny H，et al．A prospective，randomized，placebo-controlled trial of zoledronic acid in bony metastatic bladder cancer[J]. International Journal of Clinical Oncology，2010，15(4)：382–389．DOI：10.1007/s10147–010–0074–5．

[67] Coleman R E，Mccloskey E V．Bisphosphonates in oncology[J]．Bone，2011，49(1)：71–76．DOI：org/10. 1016/j.bone.2011.02.003．

[68] Li J，Herold M J，Kimmel B，et al．Reduced expression of the mevalonate pathway enzyme farnesyl pyrophosphate synthase unveils recognition of tumor cells by γ9δ2 T cells[J]．Journal of Immunology，2009，182(12)：8118–8124．DOI：10.4049/jimmunol.0900101．

[69] Clézardin P．Bisphosphonates’ antitumor activity：an unravelled side of a multifaceted drug class[J]．Bone，2011，48(1)：71–79．DOI：org/10.1016/j.bone.2010.07. 016．

[70] 李虹娟．唑来膦酸对HAV抗原诱导小鼠体液免疫应答的影响[D]．昆明：昆明医科大学，2014．

[71] 李英华，赵海东，田晓峰．唑来膦酸和伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移的疗效和安全性比较[J]．中华内分泌外科杂志，2012，6(5)：330–334．DOI：10.3760/cma.j. issn.1674–6090.2012.05.011．

[72] 鲍云霞，文春艳，鲍艳霞，等．双膦酸盐致下颌骨坏死1例[J]．人民军医，2016 (1)：10．

[73] 刘真真，朱荣芹，吴菲，等．茶氨酸硝香酰胺对人宫颈癌细胞生长的抑制作用[J]．安徽农业大学学报，2015，42(5)：686–691．DOI：10.13610/j.cnki.1672–352x. 20150825.018．

[74] 周洪锐，汤起武，余兴龙，等．4种茶叶水提物对猪繁殖与呼吸综合征病毒的作用[J]．湖南农业大学学报(自然科学版)，2012，38(3)：305–309．

责任编辑：苏爱华

英文编辑：梁 和

Review on regulatory mechanism of immunomodulation of L–theanine

Li Chengjian1,2,3, Yan Qiongxian1,2*, Xiao Wenjun1*, Tan Zhiliang2
(1.College of Horticulture and Landscape, Hunan Agricultural University，Changsha 410128, China; 2.Institute of Subtropical Agriculture, the Chinese Academy of Sciences, Changsha 410125, China; 3.Department of Pharmacy, Yongzhou Vocational Technical College, Yongzhou, Hunnan 425100, China)

L–theanine is a unique non-peptide amino acid mainly originated from tea, and is beneficial for human or animal health with a variety of physiological activity, has been widely used in food additives. Its function of immunomodulation is summarized in this paper, especially the mechanism that L–theanine enhances immune function in the body by the activation of γδ T cells and the secretion of Th1 cytokines due to the inhibition of the mevalonate pathway, and by enhancing the antioxidant ability in the body due to the increase of the content of GSH, and the future prospect of further development of health products and research in the relevant fields of L–theanine is proposed.

L–theanine; immunomodulation; antioxidation; mevalonate pathway

TS202.3

A

1007-1032(2016)06-0663-07

2016–10–19

2016–11–01

中央驻湘科研机构技术创新发展专项(2013TF3006)

李成舰(1974—)，男，湖南衡阳人，博士，副主任药师，主要从事药用植物功能成分的开发利用和作用评价研究，413874272@qq. com；*通信作者，肖文军，博士，教授，主要从事茶叶及植物功能成分利用研究，xiaowenjun88@sina.com；*通信作者，颜琼娴，博士，助理研究员，主要从事动物营养生态学研究，yanqx14@isa.ac.cn