胆管导管内乳头状黏液性肿瘤的诊断与治疗

楼健颖

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胆管导管内乳头状黏液性肿瘤的诊断与治疗

楼健颖

胆管导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile duct, IPMN-B)是一种少见的胆道系统疾病，为胆管内乳头状肿瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct,IPNB)的一种病理类型。向胆管腔内外生性生长的乳头状肿瘤分泌大量黏液而堵塞胆管造成肝内外胆管囊状扩张或肝内囊性肿块为其临床病理特征，根据乳头状肿瘤发病部位可将IPMN-B分为中央型、外周型和混合型。由于其病理特征与胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas,IPMN-P)相似，根据组织学形态可分为胰胆型、胃型、肠型和嗜酸细胞型4个亚型。IPMN-B常伴有肝内胆管结石，可累及肝内外胆管的任何部位，可为多灶性病变，通常为非浸润性生长，病理分为胆管上皮的低、中级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，属癌前病变，应当积极手术治疗或内镜治疗，通常预后较好。对多灶性或双侧IPMN-B病变以及晚期发生胆汁性肝硬化的病人具有肝脏移植指征。

胆管内乳头状黏液性肿瘤；胆管内乳头状肿瘤；肝内胆管结石；胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤

胆管导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile duct, IPMN-B)是一种少见的胆道系统疾病，为胆管内乳头状肿瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct, IPNB)的一种病理类型[1]，在近年才逐步被肝胆外科医生和病理科医生所认识。IPNB可分为产黏液的(IPMN-B)和不产黏液的两种类型，其临床症状、影像表现、组织病理学表现均有很大差异，应当区别对待[1-2]。IPMN-B主要表现为向胆管腔内外生性生长的乳头状肿瘤，可以分泌大量黏液而堵塞胆管造成胆管囊状扩张或肝内囊性肿块、梗阻性黄疸和胆管炎等，严重者可导致胆汁性肝硬化。通常伴有肝内胆管结石，可表现为发热、腹痛和黄疸三联征。可累及肝内外胆管的任何部位，可为单灶或多灶性病变，通常为非浸润性生长，病理分为胆管上皮的低、中级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，部分肿瘤可以发生浸润性生长，完整切除后多不影响病人生存。由于其病理特征与胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas, IPMN-P)相似[3]，被认为是类似疾病，根据组织学形态可分为胰胆型、胃型、肠型和嗜酸细胞型4个亚型[4-5]。由于其临床表现隐匿，缺乏特征性表现，容易误诊和漏诊，现笔者对IPMN-B的诊断和治疗进行了总结，以提高对该病的认识。

一、诊断

由于IPMN-B临床较少见，临床医生、影像科医生和病理科医生均对IPMN-B认识不足，且其缺乏特异的临床症状和影像诊断标准，术前诊断率较低。往往在术中切开胆总管后发现胆管内黏液才考虑到IPMN-B的可能，临时制定治疗策略和手术方案，容易造成治疗失败。因此对于无法确定梗阻原因同时伴肝内外胆管囊状扩张或肝内囊性占位的梗阻性黄疸病人，特别是伴有肝内胆管结石者，应当考虑本病的可能。需要进行全面的影像学和(或)内镜检查，以术前明确诊断，提高IPMN-B的R0切除率，达到根治和降低复发的目的。

1.临床表现 IPMN-B的临床表现无特异性，部分病人可完全无症状或表现为腹胀、消化不良等消化道症状。其临床表现主要取决于IPNB的发生部位、大小和弥散程度，以及黏液的分泌量和黏稠度。发生于肝内外周胆管的IPMN-B多无明显胆道梗阻症状，而发生于一、二级肝内胆管或肝外胆管的IPMN-B，其黏液容易造成胆管梗阻，可以出现腹痛、腹胀和黄疸症状。肝内胆管结石和华支睾吸虫被认为与IPMN-B的发病有相关性，约近1/3的IPMN-B病人合并肝内胆管结石[6]，可以伴有肝内胆管结石的临床症状，如发热、腹痛和黄疸等胆管炎表现。对于晚期的IPMN-B可以发生胆汁性肝硬化，出现腹水、黄疸、脾肿大和上消化道出血等肝功能失代偿的表现。

2.实验室检查 除了血清胆红素升高外，多数IPMN-B病人的肝功能检查可以出现肝酶的异常，碱性磷酸酶(AKP)和谷氨酰转肽酶(GGT)的升高较为常见。可出现血清癌抗原(CA)19-9和癌胚抗原(CEA)的升高，但敏感性和特异性均不高。IPMN-B癌变或浸润型IPMN-B可以出现血清CA19-9和CEA的明显升高，胆汁CA19-9和CEA也可明显升高，因此行囊肿穿刺活检或经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)检查时应当留取胆汁标本，进行胆汁CA19-9和CEA的测定。但目前并没有证据表明血清或胆汁CA19-9的升高或升高幅度与IPMN-B癌变有相关性。急性胆管炎和胆道梗阻也可出现CA19-9的升高，但与胆管癌CA19-9的持续升高不同，胆管炎或胆道梗阻缓解后CA19-9常可回落或出现波动。

3.影像学检查 所有的影像学表现应当结合IPMN-B的病理特征进行分析。与IPMN-P病理特点相似，IPMN-B可发生于一、二级主要胆管和肝外胆管(中央型)，相当于IPMN-P的主胰管型，多表现为肝内外胆管广泛的囊状扩张，可见胆管腔内息肉样肿块或结节，也可单纯表现为肝内外胆管扩张，需要与先天性胆管扩张症鉴别。而发生于肝内外周胆管的IPMN-B(外周型)往往表现为肝内囊性肿块，囊肿内可见附壁结节或软组织肿块，同时伴肝内外胆管扩张。外周型IPMN-B囊性肿块需要与肝脏黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm,MCN)鉴别，肝脏MCN往往为单房性囊肿，而外周型IPMN-B可为单房或多房囊肿，MCN通常不伴肝内胆管扩张，而IPMN-B一般均伴有肝内外胆管扩张；MCN与胆管不相通，而IPMN-B囊性肿块多与胆管相通，影像检查时应当作为鉴别MCN与IPMN-B的关键点。

超声检查通常可以发现肝内外胆管的囊状扩张或肝内的囊性肿块，胆管内胆汁透声降低，可发现管腔内息肉样病变，超声造影(EUS)可监测到瘤体血流变化。合并肝内胆管结石的病人，超声可以发现肝内胆管结石、肝叶段的萎缩纤维化以及正常肝叶段的增生肥大。

肝脏的断层增强影像检查如增强CT(MRI)是诊断IPMN-B的最常用手段，囊性肿块、囊状扩张胆管内息肉样病变和肝内外胆管扩张是最常见的表现，胆管内息肉样病变和基底可出现轻中度强化，动、静脉期和实质期瘤体的密度或信号均低于肝脏实质。弥散增强MRI对鉴别腺瘤是否发生癌变及评估胆管壁浸润深度有较强的临床意义。磁共振胰胆管成像(MRCP)能显示扩张的胆管树，可发现管腔内充盈缺损，提示病变可能部位。有作者[7]根据IPMN-B的CT(MRI)影像表现将其分为：①典型IPMN-B：胆管内肿瘤灶和肿瘤上、下游胆管均明显扩张；②囊性IPMN-B：胆管呈局限性囊状扩张，表现为囊性肿块，囊内可见瘤灶，可单发或多发；③无肿块型IPMN-B：肝内外胆管均明显扩张，未见明显瘤灶和囊性肿块；④侵袭型IPMN-B：瘤体不仅向腔内乳头状生长而且突破胆管壁向外浸润胆管周围组织。

ERCP曾被认为是诊断IPMN-B的金标准，十二指肠镜下发现十二指肠乳头开口有黏液流出往往提示胰管内或胆管内有产黏液的病变存在，但无法明确病变部位和性质，通常需要结合腹部断层影像来发现病变来源。经十二指肠胆道镜(胆道子母镜)可以发现胆管内黏液和胆管壁乳头状结节或突起，还可行组织活检明确诊断。同时胆道镜还可以明确胆管病变部位、范围(局灶或弥散性)，对制定下一步治疗策略有重要作用。但对于黏液稠厚的病人通常无法建立良好的内镜视野，甚至无法辨别胆管开口方向，造成寻找原发病灶困难，丧失内镜优势。

二、命名与病理分型

过去对胆管内乳头状肿瘤的命名并不统一，有称胆管乳头状瘤、胆管内乳头状瘤病(biliary papillomatosis)、胆管乳头状腺癌、胆管癌管内生长型(intrahepatic cholangiocarcinoma of the intraductal growth type, IG)等，2010年消化系统肿瘤WHO分类按IPMN-P的命名方式将发生于胆管内的乳头状肿瘤统一命名为IPNB[8]。并非所有的IPNB都会分泌黏液，造成“黏胆症”，而产黏液的IPNB与不产黏液的IPNB临床病理特点和治疗策略差异很大[2]，因此IPMN-B为IPNB的独特类型。与IPMN-P的分类相仿，IPMN-B根据乳头状肿瘤的病变部位不同可分为中央型、外周型和混合型，发生于一、二级主要胆管和肝外胆管的为中央型，相当于IPMN-P的主胰管型，发生于二级胆管以上的肝内外周胆管的为外周型，中央和外周均有病变为混合型。

参考IPMN-P的病理分型方式，根据IPMN-B的乳头形态和被覆上皮细胞的不同，可将IPMN-B分为胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型4个组织学类型，各自的黏蛋白表达、侵袭性、浸润方式、癌变概率、癌变类型和预后并不相同[9]。胰胆管型表达MUC1和MUC5AC，不表达MUC2；胃型表达MUC5AC和MUC6，不表达MUC1和MUC2；肠型表达MUC2和MUC5AC，不表达MUC1；嗜酸细胞型表达MUC1、MUC5AC和MUC6，不表达MUC2。胰胆管型和胃型相对多见，可发生浸润，常易癌变。而肠型IPMN-B乳头形态类似于肠道绒毛状腺瘤，可弥散分布于胆管腔壁表面，侵袭性小，较少发生浸润，癌变类型多为胶样癌，预后相对较好。

病理学上IPMN-B需与肝脏MCN相鉴别，MCN同样起源于肝内胆管上皮，以充满黏液的囊性肿块和附壁结节为其病理特征，MCN囊肿与胆管不相通，囊壁为黏液上皮和卵巢样间质，而IPMN-B囊肿与胆管相通，囊壁为原有胆管上皮与胶原纤维。

三、治疗

1.治疗策略 IPMN-B的治疗较为复杂，如何在术前制定完善的治疗策略是提高IPMN-B治疗成功率的关键。如术前考虑IPMN-B可能，主张进行多学科团队(multidisciplinary team,MDT)的诊疗模式，联合肝胆外科医生、消化内科医生、放射科医生和病理科医生进行诊治，提高IPMN-B根治率。尽量在术前通过影像和内镜检查明确病变部位、范围和性质，以便术中有的放矢。

2.术前减黄 与其他外科梗阻性黄疸不同，几乎所有的术前减黄措施对IPMN-B导致的梗阻性黄疸无效。包括经皮经肝胆管穿刺引流(PTCD)，经皮经肝胆囊穿刺引流(PTGD)、内镜下鼻胆管引流(ENBD)和胆道内支架置入均由于胆管内大量黏液的存在而无法通畅引流。因此，对于术前明确IPMN-B的梗阻性黄疸病人不主张进行有创的减黄措施。但对于合并肝内胆管结石的IPMN-B病人伴胆道感染，有明确的肝内胆管狭窄及远端胆管扩张，黄疸和胆管炎均较严重的可以考虑行远端胆管的穿刺减压，部分缓解胆道压力，减少细菌入血。

3.内镜治疗 十二指肠镜不但可以用于IPMN-B的诊断，还可以通过胆道子母镜进行胆管内结石和黏液的清除，以通畅胆道，暂时缓解症状 。经皮经肝胆道镜(percutaneous trans-hepatic cholangioscopy, PTCS)[10]可以通过PTCD后逐步扩张窦道，纤维或电子胆道镜直接进入肝内外胆管，寻找原发病灶进行定位，还可以通过组织活检明确诊断。对合并肝内胆管结石的病人可以同时清除结石，并通过冲洗、网篮和吸引等方法清理黏液，解除梗阻。由于PTCS建立的窦道一般可以达到22F左右，口径较大，黏液相对易于引出。而且可以重复置入胆道引流管(一般要求18F以上，以便再次胆道镜进入)进行多次操作。对于多灶及双侧弥散病灶而无法通过手术治愈的病人可以考虑行PTCS治疗，甚至可以长期留置引流管，定期清理黏液，延长病人生存时间。

随着射频消融和激光技术的进步，对于局灶性的息肉样病变还可以通过PTCS对突起的病灶进行内镜下消融或切除。钬激光不仅可以切割组织而且具有凝血的功效[11]，对于切除胆管壁上的息肉样病变安全有效，是治疗IPMN-B的有力武器。而且钬激光还可以对肝内胆管结石进行激光碎石，方便IPMN-B合并肝内胆管结石的清除。但在内镜下操作钬激光不仅需要过硬的胆道镜技术而且得充分掌握钬激光的性能，以避免胆管损伤和胆道出血。

4.手术治疗 IPMN-B为癌前期病变，尽管目前文献未见IPMN-B癌变率的报道，但一项对476例IPNBs病人的系统回顾分析中发现43%的IPNBs病变具有浸润性[12]，一旦临床表现与影像检查怀疑IPNB时所有病人均应当接受手术治疗，以防疾病进展。同样手术治疗是根治IPMN-B的唯一有效手段。即使术前已经明确诊断，所有IPMN-B病人必须进行术中胆道镜检查，以进一步确定病变部位、范围和性质，以免病灶残留。对于局限叶段或一侧肝叶的病变，手术相对简单，行包含病变的肝段叶切除或一侧半肝切除即可。而对于多灶性病变或弥散性病变的病人，治疗极为棘手，通过肝切除一般无法达到R0切除，此类病人通常需要进行肝脏移植手术。无条件行肝移植的病人，则可考虑行含主要病灶的肝叶、半肝或肝三叶切除，残余肝脏内的病灶可用术中胆道镜下射频消融或钬激光切除病灶。对于术中明确有残余病灶的病人应当行T管引流或胆肠Roux-en-Y吻合并置入空肠桥袢内引流管，以便术后继续行胆道镜检查和治疗。IPMN-B病人的T管和空肠桥袢内引流管也可以长期留置，以便术后反复处理复发病灶。

四、小结

IPMN-B临床少见，多合并肝内胆管结石，与IPMN-P相似属癌前期病变，一旦怀疑本病应当积极手术治疗，达到R0切除，以防疾病进展和复发。

1 Ohtsuka M, Shimizu H, Kato A, et al. Intraductal papillary neoplasms of the bile duct. Int J Hepatol,2014,2014:e459091. DOI: 10.1155/2014/459091.

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5 Rocha FG, Lee H, Katabi N, et al. Intraductal papillary neoplasm of the bile duct: a biliary equivalent to intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas?.Hepatol Baltim Md,2012,56: 1352-1360.DOI: 10.1002/hep.25786.

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10Choi JH, Lee SK. Percutaneous transhepatic cholangioscopy: does its role still exist?.Clin Endosc,2013,46:529-536. DOI: 10.5946/ce.2013.46.5.529.

11Thurmond P, Bose S, Lerner LB.Holmium laser for the surgical treatment of benign prostatic hyperplasia.Can J Urol,2016,23:8356-8362.

12Gordon-Weeks AN, Jones K, Harriss E, et al.Systematic Review and Meta-analysis of Current Experience in Treating IPNB: Clinical and Pathological Correlates. Ann Surg,2016,263: 656-663.DOI: 10.1097/SLA.0000000000001426.

310009 杭州，浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科

楼健颖，Email:loujianying@163.com

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10.3969/j.issn.1003-5591.2016.05.002

2016-09-20)