八宝丹在恶性肿瘤治疗中的应用探索

2016-12-18李洪伦刘瑾瑜耿军祖

滨州医学院学报 2016年5期

关键词：八宝麝香小鼠

李洪伦刘瑾瑜耿军祖成瑜

1 青岛大学附属烟台毓璜顶医院影像中心烟台 264000；2 滨州医学院烟台附属医院影像科； 3 青岛大学附属烟台毓璜顶医院肿瘤内科

八宝丹在恶性肿瘤治疗中的应用探索

李洪伦1刘瑾瑜1耿军祖2成瑜3

1 青岛大学附属烟台毓璜顶医院影像中心烟台 264000；2 滨州医学院烟台附属医院影像科； 3 青岛大学附属烟台毓璜顶医院肿瘤内科

八宝丹；肿瘤；中医药

肿瘤目前仍是严重威胁人类健康的疾病之一，世界卫生组织2002年统计资料表明，全球恶性肿瘤每年新发病例高达1 090万，每年死亡人数约670万，预计2020年后全球每年死于恶性肿瘤的人数将达到1 000万。传统肿瘤治疗以现代医学为基础，一般采用以手术为主的治疗方式(手术、放疗、化疗、生物治疗等)。对于恶性肿瘤而言，上述治疗虽然疗效显著，但由于化学抗癌药物及放疗在作用于癌细胞的同时往往伤及正常细胞，导致患者免疫力明显下降。中医药治疗恶性肿瘤具有悠久的历史，且随放化疗的广泛应用，中医同时发展了配合西医治疗的原则，如配合手术健脾胃、气血双补，配合放疗养阴生津、活血解毒，配合化疗补气养血、滋补肝肾，在临床中取得了一定成效[1]，而且逐渐被世界各国所接受。

八宝丹为我国传统名贵中成药，主要成分有天然牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七和天然麝香，具有清利湿热、活血、解毒、去黄、止痛的功效。临床上八宝丹与放化疗联合使用可以起到减轻病人疼痛、改善临床症状，还可降低放化疗的毒副作用，延长患者生存期。本文主要论述了近年来有关八宝丹在干预肿瘤、调节免疫功能、配合放化疗增效减毒作用等方面的研究进展，并结合八宝丹成分进行了初步的药理作用分析，以期更好地利用该药用植物资源，为开发民族药物提供一定的帮助。

1 八宝丹中主要成分的功效

八宝丹的主要成分有天然牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七和天然麝香。八宝丹中的主药牛黄、三七、麝香、珍珠均具有免疫调节作用。牛黄中的低剂量甘氨胆酸能显著提高小鼠外周血中单核巨噬细胞的吞噬功能；高、低剂量甘氨胆酸均能显著增加正常及环磷酰胺免疫抑制小鼠血清中免疫球蛋白IgG、IgM的含量；甘氨胆酸对机体非特异性免疫和体液免疫功能均有促进作用，并对细胞免疫具有调节作用，具有消炎、镇痛、解热、镇静、镇咳、祛痰、平喘以及保肝、利胆等作用[2]。三七有止血、抗血栓、补血、保肝利胆、抗炎消肿，缓解各种疼痛的作用[3]。Zhang等[5]研究发现，三七中的主要成分三七皂苷R1还可通过ERK/PKB 通路,抑制TNF-α介导的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)过表达参与炎症反应。李响等[6]研究发现，三七皂甙具有抑制人急性髓系白血病细胞株U937的增殖抑制及凋亡诱导作用，并能影响Bax和Bcl-2蛋白的表达。胡文武等[7]的研究证实，珍珠有较好的免疫促进作用和抗肿瘤、抗辐射作用。周大兴等[8]对珍珠水提取液的抗炎、抗氧化作用进行研究，结果显示，珍珠水提取液具有显著的抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀、蛋清引起的大鼠足跖肿和醋酸引起的毛细血管通透性增高，提示珍珠水提取液具有显著的抗炎作用。麝香作为一种名贵中药，成分主要为麝香酮及含氮化合物、胆固醇、脂肪酸和无机盐等，具有抗菌、抗炎、增强免疫、抗肿瘤等作用，其主要的功能因子为麝香酮。冯巧巧等[9]采用MTT法检测不同浓度的麝香提取物处理肺腺癌细胞GLC-82 24、48、72 h后细胞的存活率，实验结果显示，麝香作用24 h便对GLC-82细胞的增殖产生抑制作用且促进其凋亡，且存在时间依赖性和剂量依赖性，因此认为，麝香可抑制体外培养肺腺癌细胞GLC-82的增殖。羚羊角具有清肝明目、散血解毒等功效，对于治疗高烧惊痢、痈肿疮毒等疾病有很好的疗效。卢熀兴等[10]认为羚羊角原粉对感染性发热有解热作用。

2 八宝丹抑制肿瘤生长及协同化疗药物增效，提高存活时间

李润等[11]研究发现，分别以八宝丹0.125、0.25、0.5 g/kg给小鼠灌胃，对小鼠肿瘤HepS的生长有显著的抑制作用，其平均抑瘤率达30%以上，对荷HepS瘤株小鼠的生存期有明显的延长作用，对小鼠肿瘤S180的生长也有一定的抑制作用。该实验结果还显示了八宝丹联合环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶等化疗药物对小鼠肿瘤HepS的治疗效果有着显著的增效作用。周忠等[12]将1～10 mg/mL的八宝丹分别作用于骨肉瘤U-2OS细胞12、24、48、72、96 h后，观察了八宝丹对该细胞系肿瘤细胞的生长抑制作用。结果表明：随着八宝丹剂量增加,肿瘤细胞的存活率降低，并有着明显的剂量依赖关系；作用1 h后，5 mg/mL以上浓度的八宝丹具有明显抑制细胞生长的作用；随着时间的延长,药物的敏感性增加，同一剂量的药物显示了时间依赖关系。该研究初步观察了八宝丹体外对骨肉瘤U-2OS细胞增殖、凋亡的影响，但未见明显的周期依赖性，可能与中成药抗肿瘤多靶点效应有关[13]。证实八宝丹对骨肉瘤细胞U-2OS有明显的诱导凋亡作用，且凋亡诱导作用呈现出时间、剂量依赖关系。其具体机制可能与下调凋亡相关基因Bcl-2和Survivin的表达，上调凋亡基因Bax表达，从而促进凋亡。

3 减轻肿瘤化疗及介入术后毒副作用

3.1 减轻化疗所致炎症刺激李润等[11]研究发现，八宝丹对正常小鼠和荷瘤小鼠的T淋巴细胞免疫功能有显著的增强作用。0.5～2.0 g/kg八宝丹的剂量有非常显著的抗炎镇痛作用。石泓哲等[14]以初发浅表性膀胱癌保留膀胱经尿道肿瘤电切术的患者为研究对象，术后l周行羟基喜树碱膀膀胱内灌注，同时辅助口服八宝丹胶囊，研究发现八宝丹可以辅助羟基喜树碱膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发，并可能降低化疗药物膀胱灌注的不良反应(如化学性膀胱炎及尿道炎)的发生。

3.2 保护肿瘤患者的肝功能崔洪章等[15]研究了八宝丹胶囊对肝癌患者TACE术后并发症(肝功能损伤、术后发热、术后腹痛等)的治疗效果，发现八宝丹胶囊联合TACE术治疗肝癌晚期患者，肝功能、发热、疼痛等指标较对照组明显好转。冯正权等[16]选择热毒血瘀型肝癌患者为研究对象，行肝动脉栓塞介入联合八宝丹临床试验观察，发现肿瘤大小、甲胎蛋白浓度比治疗前都有很大程度的缩小或降低。八宝丹联合介入治疗组中医证候的改善亦明显优于单纯介入治疗组。耿冬梅等[17]以晚期肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等化疗患者为研究对象，进行了八宝丹胶囊辅助晚期肿瘤化疗的研究，观察了丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ2谷氨酰转肽酶(γ2GT)、总胆红素(TBIL)等肝功指标在两组间的差别，发现八宝丹能明显保护晚期肿瘤患者化疗期间的肝脏功能。

3.3 减少化疗后胃肠道刺激，并能预防体温升高李润等[11]证明八宝丹对化疗药物顺铂造成的家鸽呕吐有一定的止呕镇吐作用。冯正权等[14]的研究发现，八宝丹可以减少、降低肝癌介入治疗组的并发症(腹痛、呕吐、或体温超过38℃)，进而提高肝癌的临床效果。耿冬梅等[15]研究发现，八宝丹可以减轻化疗后患者在发热方面的不良反应。

3.4 减轻骨髓抑制，促进白细胞生成李润等[11]在八宝丹抑瘤和减毒作用的实验研究的动物实验研究中发现，八宝丹对环磷酰胺所致小鼠外周血白细胞数减少及骨髓有核细胞数减少方面有非常显著的保护作用。朱宪军等[18]全面地观察了八宝丹在肺癌、乳腺癌、大肠癌、食道癌等癌症治疗中的应用，发现治疗组白细胞降低的例数及程度都明显优于对照组，这表明八宝丹是内科化疗有效的辅助用药，具有减毒增效作用，可保护患者的骨髓机能，改善患者的体质，确保化疗的顺利进行，且有着较好的依从性。

综上所述，八宝丹抗肿瘤治疗在临床研究及基础实验中均取得了显著的成效，但是由于其成分较复杂，作用机制尚不明确。中医药对于肿瘤的治疗方面还有很长的路要走，任重而道远。医务工作者应从辅助用药研究转向特色抗癌中药的研究开发，必须加紧中医文献和经验的整理和研究[19]，传承中华传统中医的精髓之上，充分利用国内外对于肿瘤的先进研究成果，结合中医自身的优势，把科学研究、临床治疗结合起来。

[1] 胡兵, 安红梅, 沈克平, 等. 中医肿瘤辨证抗癌与科学抗癌[J].中国民族民间医药,2009,18(12):33-34.

[2] 张宇静, 夏晶, 仇佳思, 等. 牛黄中胆汁酸的药理作用及定量分析方法研究进展[J].国际药学研究杂志,2016,43(2):268-274.

[3] 杨振楀. 三七药理作用及真伪鉴别探讨[J].中国中医药现代远程教育,2016,14(8):64-65.

[4] 李云鹤,王晓梅.试论中药三七对血液系统的药理药效作用[J].中国现代药物应用,2016,10(8):253-254.

[5] Zhang H S,Wang S Q.Notoginsenoside R1 inhibits TNF-alpha-induced fibronectin production in smooth muscle cells via the ROS/ERK pathway[J].Free Radic Biol Med,2006,40(9):1664-1674.

[6] 李响,李郑,程燚,等.三七总皂甙对人急性髓系白血病细胞株U937的抑制增殖及诱导凋亡作用[J].现代生物医学进展,2016,16(4):657-660.

[7] 胡文武. 珍珠药理作用与临床应用研究进展[J].中医药学报,1998,26(5):53-56.

[8] 周大兴, 吴森林. 珍珠水提取液的抗炎、抗氧化作用[J].浙江中医学院学报,2001,25(4):41-42．

[9] 冯巧巧, 刘军田. 麝香酮药理作用研究进展[J].食品与药品,2015,17(3):212-214.

[10] 卢熀兴, 李友宾, 彭蕴茹, 等. 羚羊角解热抗惊厥作用研究[J].中药药理与临床,2007,23(3):56-58.

[11] 李润,刘静,申秀萍.八宝丹抑瘤和减毒作用的实验研究[J].中草药,2006,37(1):40-41.

[12] 周忠, 林建华. 八宝丹对骨肉瘤细胞U-2OS的抑制增殖和诱导凋亡实验研究[J].中国中医骨伤科杂志,2006,14(1):93-95.

[13] 席孝贤, 贺新怀. 试论中药对肿瘤细胞的多靶点效应[J].陕西中医,2002,23(7):641-644.

[14] 石泓哲, 田军, 李长岭. 八宝丹辅助羟基喜树碱膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效分析[J].中国医药,2013,8(5):655-656.

[15] 崔洪章, 侯鹏, 纪民. 八宝丹胶囊对肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后并发症的疗效观察[J].中西医结合肝病杂志, 2012, 22(6):375-376.

[16] 冯正权,吴良村,沈敏鹤, 等.八宝丹配合介入治疗热毒血瘀型原发性肝癌的临床观察[J].中华中医药学刊,2007,25(11):2404-2407.

[17] 耿冬梅, 张良明, 隋铭华. 八宝丹胶囊辅助晚期肿瘤化疗的研究[J].山西医药杂志,2010,39(6):562-564.