慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究与进展

孙 丽

济南军区联勤部第四干休所卫生所 济南 250014



慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究与进展

孙 丽

济南军区联勤部第四干休所卫生所 济南 250014

慢性阻塞性肺疾病；病因；进展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是世界范围内发病率和死亡率较高的疾病之一，世界卫生组织报道，2004年全球有640 000 000人患有COPD，其中3 000 000人死于该疾病[1]。国内学者在我国北部及中部地区调查发现，大于60岁的人中COPD的患病率高达13%～30%[2]。近年来我国环境污染严重、吸烟人群不断增加及面临老龄化社会的到来，COPD患病率还会进一步升高。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是COPD病程中的急性起病情况，其特征是患者症状短时间内发生急剧恶化，有必要改变治疗方案来加以控制。患者肺功能下降加快，严重影响患者生活质量，增加患者死亡率，加重家庭及社会经济负担。据国内学者研究表明，此患者住院一次每人平均花费高达11 598元人民币[3]。基于上述情况，了解引起AECOPD的原因、积极预防AECOPD的发生至关重要。

1 AECOPD发生原因

1.1 感染性因素 临床上大约80%的患者在发生AECOPD之前曾遭受过致病微生物感染。

1.1.1 细菌感染 有学者研究指出，引起AECOPD的致病微生物40%～50%为细菌[4]。细菌感染是引起COPD急性发作，从而使患者接受急诊或住院治疗的主要原因。国外学者报道，AECOPD患者感染的细菌以副流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌以及绿脓杆菌为主[5]。但目前我国一项对884例AECOPD患者所做的多中心研究指出：痰液标本中共分离出331株细菌菌株，分离阳性率为37.4%，其中78.8%为革兰阴性菌，位于前三位的是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌；15%为革兰阳性菌，包括肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌[6]。目前，关于细菌引起AECOPD的机制，不同学者分别提出了升降或阈值假说、新致病菌株假说、细菌与宿主相互作用假说等。

1.1.2 病毒感染 除细菌感染外，病毒感染在AECOPD的发生过程中也具有重要作用。早期研究指出引起AECOPD发生的致病微生物中，30%～40%为病毒[4]。国外有些学者进行的细胞培养和血清学检查发现，病毒感染大约占AECOPD发病原因的20%[7]。研究表明PCR标本显示AECOPD患者40%与病毒感染有关。鼻病毒除常引起普通感冒外，在慢阻肺急性加重的过程中起重要作用，冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒也是引起AECOPD的重要病毒菌株[8]。有关病毒引起AECOPD的机制，相关研究认为，病毒可使呼吸道内皮细胞感受器分子在表达上出现改变，此种改变可增加细菌的黏附并增强细菌的侵袭力[9]，通过此种作用，病毒可与细菌共同导致AECOPD的发生。

1.1.3 非典型病原体感染 随着对非典型病原体检测方法的改进，对其的研究越来越多，研究深度逐渐加深，非典型病原体在AECOPD中的作用也越来越受到关注。早期研究提出非典型病原体引起的AECOPD占5%～10%[4]，Seemungal等[10]研究发现，AECOPD患者中有28%患有肺炎衣原体感染。储德节等[11]研究显示，AECOPD患者肺炎衣原体感染率为60.9%，显著高于对照组(15.9%)与COPD稳定期患者(22.9%)。

1.2 非感染性因素

1.2.1 环境因素 AECOPD的发病机制里重要的一项为气道炎症，引起气道炎症的原因可为感染性因素，也可为非感染性因素，吸烟、空气污染、吸入变应原等都属于非感染因素。大气污染中的重要成分之一为可吸入颗粒物质，刘宏炜等[12]研究指出，AECOPD的发生与大气中可吸入颗粒物浓度之间存在一定的相关性，提示大气污染、可吸入颗粒物浓度增高是诱因之一，可刺激诱导气道发生炎症反应、促使炎症细胞释放一系列炎症反应介质，从而引起气道的局部炎症反应，造成气道上皮细胞受损。

气温的降低和其他气象因素也可能会引起AECOPD的发生。最近研究显示，气温每降低1℃，急性加重的发生率就会升高0.8%，空气湿度降低也是AECOPD发生的危险因素[13]。

1.2.2 遗传易感性 从遗传角度上，多次发生急性加重COPD患者的基因检测显示存在多态性特征，这支持了AECOPD的发生具有遗传易感性的观点，但反复急性加重的发生与遗传之间的明确关系尚不能明确，还需要通过更多的研究进行证明。

2 AECOPD的预防

2.1 非药物干预

2.1.1 一般措施 远离可以引起COPD的危险因素及诱因，例如戒烟，远离职业粉尘及空气污染物，预防感染，鼓励患者适当进行体力活动，消除焦虑、抑郁及紧张情绪。

2.1.2 肺康复治疗 进行肺康复治疗的目的不仅是使患者的身体状态得到改善，同样重要的是使患者的精神状态得到改善，并可提高COPD患者的活动耐力，降低呼吸困难程度，减轻患者焦虑、抑郁的心理状态，减少急性发作的次数，从而提高其生活质量。

2.1.3 长期氧疗 在COPD稳定期进行长期氧疗，可使患者活动耐力提高，呼吸困难程度减低，减少其因急性加重的住院次数，并减少并发症。Gulbas等[14]的研究显示：试验中依据接受长期家庭氧疗的情况将所研究的COPD患者分为未行家庭氧疗组、间歇家庭氧疗组、长期家庭氧疗组，随访研究三组患者的生存情况，结果显示后两组患者生存率高于第一组。

2.2 药物干预

2.2.1 抗感染药物 大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外，还具有调节免疫、抗炎等作用，以上作用可减少患者气道炎症的发生，抑制定植菌的生长，增强患者的免疫防御能力，进而减少AECOPD的发生。Albert等[15]有关阿奇霉素能否预防AECOPD的研究发现，对COPD患者，进行常规治疗的前提下，加入阿奇霉素治疗，可减少急性发作的次数，并可使患者症状得到改善，从而提高患者生活质量。但因长期应用抗生素会造成菌群失调，增加真菌感染等不良影响，目前暂不推荐使用大环内酯类抗生素预防AECOPD。

2.2.2 长效支气管舒张剂 临床中常见的支气管舒张剂包括β2受体激动剂(LABA)和M受体拮抗剂。长效β2受体激动剂主要有沙美特罗与福莫特罗等，长效M受体拮抗剂主要为噻托溴铵。Sin等[16]进行Meta分析发现，与使用安慰剂的患者比较，使用LABA的COPD患者发生AECOPD的概率降低20%～25%。在中重度COPD患者中，预防急性发作的效果噻托溴铵优于沙美特罗。

2.2.3 免疫调节剂 免疫调节剂可增强机体的非特异性免疫反应及特异性免疫应答，使气道黏膜免疫能力得到有效改善，帮助COPD患者免受病原微生物的感染、减轻刺激性物质诱发的炎症反应，从而降低AECOPD发生率。泛福舒属于免疫调节剂的一种，患者使用泛福舒后可有效减少急性发作的次数。胸腺肽α1通过调节患者的细胞免疫功能，可有效预防AECOPD的发生。但是免疫调节剂是否具有长期效果，还需要更进一步的研究来证实，因此暂不推荐常规使用此类药物。

2.2.4 黏液调节/抗氧化剂 COPD患者往往存在氧化-抗氧化失衡，氧化增强，抗氧化减弱，抗氧化剂具有抗氧化效应，可用于反复发生急性加重的患者，常用的抗氧化剂包括羧甲半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸等。N-乙酰半胱氨酸可起到黏液调节作用，促进患者痰液排出，减少感染的发生。长期口服黏液调节/抗氧化剂可以降低患者的急性加重次数，并且长期口服并未带来严重副作用。目前临床上此种药物应用较多。

2.2.5 吸入性糖皮质激素(ICS)联合LABA ICS与LABA连用，通过相互作用可增强彼此的作用效果，起到1+1>2的效果：ICS可促进β2受体的基因转录，使细胞表面β2受体数量增加，进而增强气管、支气管平滑肌对β2受体激动剂的敏感性；LABA通过加速激素向细胞内的转移，促进激素敏感基因的转录，增强激素的抗炎活性[17]。Barnes等[39]的研究中得出，对于中-重度COPD患者，使用沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗后患者的炎症在较短时间内得到了控制，急性加重的发生次数也显著减少。目前此种预防措施在临床上应用最广泛。

2.2.6 疫苗 较常见的疫苗为肺炎球菌疫苗和流感疫苗。COPD患者易发肺炎，肺炎又增加急性加重的发生，并引起其他并发症。有研究报道，与一般人群相比较，COPD患者中因肺炎球菌肺炎住院的住院率较高[18]，肺炎球菌疫苗能够降低患者肺炎球菌肺炎的发生风险并且可能会减低肺炎球菌感染引起COPD急性加重的机会,世界卫生组织建议65岁以上和有条件的19～64岁人群应接种肺炎球菌疫苗。

2.2.7 中医中药 中医通过辩证治疗可以有效减轻COPD患者症状，改善其肺功能，抑制炎症细胞及炎性介质的作用，改善气道重塑，减少AECOPD发作的频率，提高患者生命质量。

3 结语

预防AECOPD的发生，可减缓患者肺功能下降速率，提高患者生活质量，降低患者住院率及住院患者的病死率，减轻患者家庭生活负担。上述对策在一定程度上降低了AECOPD的发生率，但部分方法还存在争议或因长期应用存在不利影响而无法推荐实施。AECOPD的原因十分复杂，对于不同的患者，应针对其具体情况，制定有效的个体化措施与方法。

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1001-9510(2016)05-0371-03

2016-05-13)

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