枸骨的化学成分及药理活性研究进展*

王存琴， 何 丹

(皖南医学院药学院，安徽芜湖 241002)



枸骨的化学成分及药理活性研究进展*

王存琴， 何 丹

(皖南医学院药学院，安徽芜湖 241002)

枸骨为冬青科冬青属常绿灌木，又名猫儿刺《纲目》，药用其叶。枸骨作为传统中药，在民间使用历史悠久，原产于我国江苏、上海、安徽、浙江、江西、湖北、湖南等地区，后来传入欧洲。具有清虚热、益肝肾，祛风湿之功效，用于治疗阴虚潮热、咳嗽咳血、头晕目眩、腰膝酸软及风湿痹痛等症。现代药理学研究表明枸骨具有降血脂、降血糖、抗氧化、抗生育、抗菌、扩张冠状动脉、免疫抑制、抗肿瘤等作用。枸骨为苦丁茶药材的主要来源之一。本文对枸骨的化学成分和药理活性研究现状进行综述。

1 化学成分

1.1 三萜类成分 三萜类化合物是枸骨中的主要化合物类型。在生物体中以游离、成醚成酯及糖苷的形式存在。具有广泛的生物活性和独特的结构特点，近年，王文联等[1]对枸骨根进行了系统的化学成分研究，从其正丁醇萃取物再经过D101大孔树脂洗脱后得到的30%乙醇部位中分离得到11个新三萜类化合物：23-羟基-乌苏酸-12,18-二烯-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖，20α(H)-乌苏酸-12,18-二烯-3β-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯苷，乌苏酸-12,18-二烯-3β-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯苷，坡摸酸-3β-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷，坡摸酸-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷，23-羟基-乌苏酸-12,18-二烯-3β-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯苷，3β-O-[α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-坡摸酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，20α(H)-23-羟基-乌苏酸，20α(H)-19α,23-二羟基-乌苏酸-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖苷，20α(H)-23-羟基-乌苏酸-12,18-二烯-3β-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷和3β-O-[α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基-坡摸酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。5个首次从该属中分离得到的三萜类化合物包括皂皮酸-3β-O-β-D-吡喃半乳糖基(1→2)-[β-D-吡喃木糖基(1→3)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯苷，皂皮酸-3β-O-β-D-吡喃半乳糖基(1→2)-[β-D-吡喃木糖基(1→3)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸乙酯苷，齐墩果酸-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖苷，3β-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖苷和Dianoside H。廖立等[2]从枸骨根的乙酸乙酯和正丁醇部位分离得到8个新三萜类化合物：19α,23-二羟基-30β-甲基-乌苏酸-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖苷，齐墩果酸-3β-O-[α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸丁酯基-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，19α-羟基-30β-甲基-乌苏酸-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖苷，枸骨素L，枸骨苷L1，枸骨苷L，枸骨苷L2，齐墩果酸-3β-O-[α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸正丁酯苷。枸骨素L，枸骨苷L1，枸骨苷L，枸骨苷L2，齐墩果酸-3β-O-[α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸正丁酯苷为4个新骨架化合物。另外，还首次从该植物中分离得到其他一些三萜类化合物：棕榈酸，竹节皂苷Ⅳa丁酯，3β-羟基-9,12-二烯-乌苏烷，3β-羟基-12-烯-乌苏烷，暹罗树脂酸，坡模酸，齐墩果酸-3β-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯苷，23-羟基-坡模酸-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖苷，19α-羟基-30β-甲基-乌苏酸-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，19α-羟基-齐墩果酸-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。周曦曦等[3]首次从枸骨中分离得到19α-羟基-乌苏酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、23-羟基-羽扇豆醇、齐墩果酸-3β-O-[α-L-吡喃阿拉伯糖基( 1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯苷。

1.2 黄酮类化合物 国警月[4]从枸骨中首次分离得到槲皮素-3-O-β-D-吡喃木糖(l→2)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。李路军等[5]从华中枸骨中分离得到(2S)-5,3',4'-三羟基-7-甲氧基黄烷，(2S)-5-羟基-7,3',4'-三甲氧基黄烷及(2S)-5,4'-二羟基-7,3'-二甲氧基黄烷等黄烷类化合物。张洁等[6]从枸骨中分离得到槲皮苷-3-O-β-D-葡萄糖苷、异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷和山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷。李彦等[7]又分离得到一个新的黄酮化合物为quercetin-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-ɑ-L-arabinopyranoside。杨雁芳等[8]从枸骨叶中分离得到4种不同的黄酮类成分，有金丝桃苷、七叶内酯、槲皮素和异鼠李素。

1.3 其它类化合物 王文联等[1]从枸骨根中分离得到3,4,5-三咖啡酰奎宁酸甲酯和3,4,5-三咖啡酰奎宁酸(奎宁酸衍生物)。此外，枸骨叶中还有脂肪酸类成分如正二十二烷酸和正二十六烷，倍半萜类成分如tanacetene。甾醇类成分如β-谷甾醇等，还有少量的苦味质、鞣质、咖啡碱等。李维林等[9]从枸骨中分离得到2,4-二羟基苯甲酸和3,4-二羟基桂皮酸。周思祥等[10]首次从冬青属中分离得到大黄素甲醚。

2 药理活性

2.1 抗炎、杀菌作用 李路军等[11]研究表明，从华中枸骨中分离得到的黄烷类化合物体外显示很强的抗炎活性，能显著抑制肿瘤坏死因子-α，一氧化氮，白细胞介素-6和白细胞介素-1β的分泌，化合物(2S)-5,3',4'-三羟基-7-甲氧基黄烷的抑制作用最强，初步的构效关系研究表明，4'-羟基为黄烷类化合物抗炎活性的主要结构部位。李艳芝等[12]研究表明，枸骨叶的乙酸乙醋提取物对金黄色你葡萄球菌具有很强的抑制活性。枸骨叶的醇提物、乙酸乙酯、正丁醇萃取物具有明显抑制T淋巴细胞增殖反应的作用，对大肠埃希氏菌等革兰氏阴性菌有一定的抑菌活性。此外，张晶等[13]发现枸骨叶乙酸乙酯提取物、粗提物和正丁醇提取物对光滑念珠菌ATCC2001和白色念珠菌ATCC10231具有明显的抑制作用，其中正丁醇提取物和乙酸乙酯提取物抑制真菌效果较好于粗提物。

2.2 对心血管系统的影响 最近，王文联等[1]研究结果显示，枸骨根中分得的三萜苷类化合物：坡摸酸-3β-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷，3β-O-[α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-坡摸酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，坡摸酸-3β-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷及3β-O-[α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基-坡摸酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等均有心肌细胞保护作用，其中3β-O-[α-L-吡喃阿拉伯糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基-坡摸酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷活性最强。静脉注射 3-β-O(β-D-吡喃葡萄糖基)-ɑ-L-吡喃阿拉伯糖基坡摸酸-β-28-O-D-吡喃葡萄糖酯对脑垂体后叶素诱发的大鼠缺血有一定的保护作用，不影响豚鼠的冠脉流量、离体心肌的心率，但有显著降低心肌收缩力的作用。

2.3 抗氧化作用 枸骨根中分得的部分三萜苷类和苯丙素类化合物具有很强的抗氧化活性。从枸骨中分离得到的黄烷类化合物(2S)-5,3',4'-三羟基-7-甲氧基黄烷，(2S)-5,4'-二羟基-7,3'-二甲氧基黄烷，(2S)-5, 4'-二羟基-7-甲氧基黄烷和(2S)-7-甲氧基-4'-羟基5,8-醌黄烷具有清除自由基的活性。李艳芝等[12]研究发现，枸骨的叶、茎枝、果实的萃取物均有杭氧化作用。旷春桃等[14]在新鲜熬制的猪油中分别添加特丁基对苯二酚(TBHQ)、自制的0.02 %的枸骨叶多酚类提取物，2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)，以空白为对照，在高温诱导下，每隔一定时间测过氧化值(POV)。结果发现，枸骨叶提取物可以有效抑制猪油的氧化，具有较强的抗氧化活性，抗氧化效果优于BHT。苦丁茶提取物有很强的抗脂质过氧化作用，用苦丁茶提取物对对大鼠肝脏组织进行试验，发现其确实有抗氧化作用，并提示其有预防心脑血管疾病等作用。

2.4 抗肿瘤作用 熊果酸为枸骨叶中所含的主要三萜类成分。熊果酸有很好的免疫增强作用和抗促癌，抗致癌，抗血管生成和诱导F畸胎瘤细胞分化等新作用，所以熊果酸具有很大的研究价值，很有可能开发为低毒有效的新型抗癌药物。熊果酸对食管癌KYSE105细胞增殖、凋亡产生效应，可以抑制HuH7型肝癌细胞生长。从苦丁茶中提取得到的熊果酸能阻滞癌细胞于G0/G1期，对鼻咽癌细胞有较强的抑制效果，诱导癌细胞凋亡，枸骨叶中熊果酸良好的抗肿瘤活性，使其成为近年的研究热点，具有广泛的市场前景。

2.5 降血脂作用 降血脂作用是苦丁茶的重要活性之一，近年来，随着研究的不断深入，对其降血脂活性部位和作用机制有了进一步的认识。最近，Wang CQ等[15]的研究结果表明从苦丁茶大叶冬青中分离得到的新三萜皂苷化合物3-O-β-D-xylopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosyl-[(3β,12β)-3,12,19,20-tetrahydroxy-urs-13(18)-en-28-oic acid-28,20-lactone]和已知化合物β-kudinlactone对油酸/棕榈酸诱导的HepG2细胞甘油三酯的积累显示出有效的抑制活性。苦丁茶老叶水提取物有降低小鼠血清中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及低密度脂蛋白/高密度脂蛋白的作用。

2.6 其他作用 此外，枸骨还具有抗生育、降血糖、镇静、抗溃疡、提高免疫等作用。

综上所述，枸骨资源丰富，化学成分结构多样，临床疗效显著，具有明显的抗炎、抗菌、降血脂、抗氧化、扩张冠状动脉、抗肿瘤等药理作用。因此，对枸骨进行进一步的化学成分和药理作用研究，弄清其确切的物质基础和作用机制具有重要意义。

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安徽省高等学校省级自然科学研究重点项目(KJ2014A268)，国家级大学生创新创业训练计划项目(201410368014)，国家自然科学基金项目(81402818)，皖南医学院博士科研启动基金项目(201401)

2015-09-04)