依托咪酯药代谢动力学研究进展*

缪文禹， 贾金雪， 陈 彪， 薛永志

(包头医学院，内蒙古包头 014060)



依托咪酯药代谢动力学研究进展*

缪文禹， 贾金雪， 陈 彪， 薛永志

(包头医学院，内蒙古包头 014060)

依托咪酯是一种含有咪唑环的羧化酯类药物，最初用于抗真菌治疗，研究者们在动物实验中首次发现其具有镇静催眠活性[1]，增加剂量可以产生麻醉作用，起效快，维持时间短暂，具有药理活性高、循环稳定等其他麻醉药物至今也无法比拟的优势。1972年，依托咪酯开始用于临床全麻诱导或者短时手术麻醉。目前，对依托咪酯的作用、效应、不良反应等药效学研究较多，而对药物代谢动力学研究较少。因其体内代谢过程与麻醉过程及药物相互作用密切关联，直接影响麻醉效果，因此，本文就其吸收、分布、代谢和排泄四个药物代谢动力学过程的研究进展做一个综述。

1 依托咪酯的吸收

依托咪酯的咪唑环上含有一个酯基，在生理性pH 7.4时，脂溶性高，其自身的脂溶性和弱碱性(pka=4.5)决定了它容易被吸收，起效迅速[2]。通常以0.2 mg/kg的剂量由静脉给药，然后再以20 pg/(kg·min)的速度继续静脉输注，进入血液后的依托咪酯首先与血浆白蛋白结合，结合率高达99 %[3]。成年人的给药剂量是0.2～0.3 mg/kg，10岁以上儿童可按照成人剂量给药，当给予成年人标准的0.3 mg/kg的依托咪酯就可以引起3～5 min的催眠，此时血浆药物浓度达到230 ng/mL以上。给予0.3 mg/kg的依托咪酯以后15 min，有45 %的受试者血浆药物浓度达到230 ng/mL以上，在给药30 min时，有20 %的受试者处于催眠状态[4]。有研究表明，依托咪酯的血浆浓度和输注速度之间呈线性关系，在停止输注后血浆药物浓度就会下降，该下降过程要经历3个阶段，期初是一个快速下降的阶段，紧接着是一个逐步减退的阶段，最后是一个很慢的消除阶段[5]。

2 依托咪酯的分布

药物由血液向器官组织的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和通透性。因此，在静脉给予依托咪酯以后，依托咪酯首先分布到血流量大的脑组织中，随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，这也正是患者能够迅速苏醒的原因之一，而这种现象也被称作药物在体内的再分布。这种分布情况多见于静脉给药的麻醉剂，如依托咪酯、硫喷妥钠等。依托咪酯的起效速度快和效应维持时间短是其快速吸收、通过脑的消除以及从血浆到其他组织的药物快速再分布的结果。

依托咪酯静脉给药后迅速分布到全身，多数研究表明其分布为三室开放型。静脉输注后1 min内即可使脑组织内浓度达(1.5±0.35)μg/g，高于其血药浓度。2 min后出现于肺、肾、肌肉、心和脾等，7～28 min到达脂肪、睾丸和胃肠。表观分布容积是4.51 L/kg，全身或者血浆的清除率是11.7 mL/(kg·min)。在健康人中，依托咪酯在血浆中的结合率为75 %，中央室分布容积为2.25 L/kg，周边室分布容积为37.45 L/kg，依托咪酯首先分布到中央组织中，然后分布到边缘组织(大多数的肌肉组织以及脂肪组织)中。静脉推注3 mg/kg的依托咪酯后，当其分布到中枢神经系统时，就会产生镇静催眠的作用，当依托咪酯再分布到周边的组织时，镇静催眠的作用消失。所以，血浆中依托咪酯的消除也会经历快、中、慢3个阶段。

有研究显示，通过HPLC技术对比分析儿童与成年人的依托咪酯代谢，也得到了依托咪酯的分布符合三室开放型，儿童组与成年组的表观分布容积分别为(0.66±0.31) L/kg和(0.27±0.15) L/kg，半衰期分别为(5.4±2.9) min和(2.7±5.7) min，血浆清除率分别为(17.2±4.6) mL/(kg·min)和(10.9±3.3) mL/(kg·min)，而半衰期α和半衰期β以及平均滞留时间却没有明显差异。儿童需要比成人高出30 %的依托咪酯静脉推注量才能获得相近的血浆浓度。

然而，有资料显示，依托咪酯灌注研究数据最符合二室模型，并且平均消除半衰期的范围是1.13～2.90 h。平均分布表观容积是154～3101 L/kg，平均全身清除率是1 175～2 550 mL/min。由于依托咪酯对心脏、血管以及呼吸系统的功能影响较小，所以依托咪酯更适用于老年患者或外伤患者。然而，由于老年人的蛋白结合率、初始分布容积以及清除率都有所降低，因此，依托咪酯的药代动力学会发生改变，相比较成年人来说，老年人需要更少的给药量。特别是在肝硬化患者中，末相半衰期会增加100 %。

3 依托咪酯的代谢

依托咪酯主要在肝内降解，生物半衰期为75 min，分布半衰期为(2.81±1.64)min，消除半衰期为(3.88±1.11) min。最初30 min内降解最快，其后较慢。研究证实，依托咪酯在肝脏或血浆中的羧酸酯酶催化下通过脱烷基化作用发生水解，生成无活性的羧酸。该代谢产物多数通过尿液排出，少数通过胆汁排泄。羧酸酯酶包括人羧酸酯酶1(carboxylesterase 1，CES1)和人羧酸酯酶2(carboxylesterase 2，CES2)两种类型，其中CES1主要存在于肝脏的内质网中，纯化重组CES蛋白分子量是77 kDa。CES参与多种内源性(短链和长链酰基甘油、长链酰基肉毒碱、长链酰基CoA酯等)和外源性的物质(环境毒物、致癌物)的代谢。其中，CES1对含有酯键和酰胺键化合物的代谢具有重要作用，主要水解可卡因、咪达普利等含有“大酰基，小醇基”的酯类底物生成自由酸。

CES是β-水解酶家族的成员，属于Ⅰ相药物代谢酶中的B族酯酶。Parker等[5]的研究表明，酒精能够抑制CES1的活性，如果依托咪酯是由CES代谢，并产生代谢产物乙醇，乙醇又反作用于CES，就可能解释了依托咪酯的消除过程包括3个阶段的原因。Ettlinger等[6]研究不同浓度的美托咪酯、依托咪酯和二乙基-氟代乙酯-依托咪酯在体内对羧酸酯酶的稳定性方面的研究，提示咪酯类麻醉剂与羧酸酯酶相关联。Galley等[7]观察依托咪酯对五种静脉麻醉药对脑中一氧化氮合酶的影响，结果表明，依托咪酯能够引起脑组织内的一氧化氮合酶的活性降低。Kessler等[8]关于内皮衍生的超极化因子的研究表明，内皮衍生的超极化因子能介导人肾动脉中乙酰胆碱介导的血管松弛反应，而依托咪酯和硫喷妥钠能够抑制该因子的作用。

van Beem H 等在肝硬化患者的依托咪酯药代动力学的研究中，同样发现了输注依托咪酯后，其血浆浓度也符合三室模型，与正常人依托咪酯的药代动力学数据相比，肝硬化患者的清除率正常，但分布容积和消除半衰期是正常人的2倍，甚至更多[9]。 Song等[10]研究梗阻性黄疸患者的依托咪酯需要量有所减少，另外，血清总胆固醇和依托咪酯的用量呈负相关，且所有受试者在研究期间血流动力学指标都能够保持稳定。

4 依托咪酯的排泄

依托咪酯是一种酯基连接在咪唑环1位H上的酯类化合物，因此，依托咪酯的代谢是酯键被水解，生成乙醇和羧酸。有研究表明，酒精可以增加依托咪酯的催眠效果，原因可能是酒精逆转或抑制依托咪酯的水解，也可能是由于酒精能够诱导细胞色素(cytochrome P 2E1，CYP 2E1)，进而对依托咪酯的代谢产生影响。生成的无活性代谢产物从尿液中排出，注射后第1 d，依托咪酯从尿中排泄量占给药量的75 %，之后的排泄量约占尿排出物的80 %，其中有2 %是原型形式。

[1] Liu HC,Zhu D,Wang C,et al.Effects of Etomidate on the Steroidogenesis of Rat Immature Leydig Cells[J].PLoS One,2015,10(11):e0139311.

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[3] Oglesby AJ.Should etomidate be the induction agent of choice for rapid sequence intubation in the emergency department[J].Emerg Med J,2004,21(6):655-659.

[4] Su F,El-Komy MH,Hammer GB,et al.Population pharmacokinetics of etomidate in neonates and infants with congenital heart disease[J].Biopharm Drug Dispos,2015,36(2):104-114.

[5] Parker RB,Hu ZY,Meibohm B,et al.Effects of alcohol on human carboxylesterase drug metabolism[J].Clin Pharmacokinet,2015,54(6):627-638.

[6] Ettlinger DE,Wadsak W,Mien LK,et al.FETO: metabolic considerations[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2006,33(8):928-931.

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[9] van Beem H,Manger FW,van Boxtel C,et al.Etomidate anaesthesia in patients with cirrhosis of the liver:pharmacokinetic data[J].Anaesthesia,1983,38(Suppl):61-62.

[10] Song JC,Sun YM,Zhang MZ,et al.The etomidate requirement is decreased in patients with obstructive jaundice[J].Anesth Analg,2011,113(5):1028-1032.

国家自然科学基金(30760289，81460567)，内蒙古自然科学基金(2009MS1104，2014MS0813)，内蒙古教育厅资助项目(NJ03148，NJZY13244)，内蒙古卫生厅项目(201302099)

薛永志

2016-03-10)