培美曲塞二线治疗晚期肺大细胞癌的疗效和安全性

2016-12-17蔡友鹏

中国老年学杂志 2016年22期

关键词：培美曲塞肺癌

蔡友鹏许慎

(福建医科大学附属漳州市医院肿瘤内科，福建漳州 363000)

培美曲塞二线治疗晚期肺大细胞癌的疗效和安全性

蔡友鹏许慎

(福建医科大学附属漳州市医院肿瘤内科，福建漳州 363000)

目的探讨晚期肺大细胞癌(LCLC)采取培美曲塞二线治疗的疗效及安全性。方法选取LCLC患者62例，按随机数字表法随机分为实验组和对照组各31例，实验组给予培美曲塞二线治疗，对照组给予多西他赛单药治疗，观察两组的治疗疗效、不良反应及生存情况。结果实验组临床有效率、疾病控制率和1年生存率分别为22.6%、54.8%、22.6%，对照组为19.4%、50.0%、19.4%，两组临床有效率、疾病控制率、生存率比较无明显差异性(P>0.05)；但在Ⅰ～Ⅱ级贫血、脱发，Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少、Ⅰ～Ⅱ级周围神经毒性、Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少两组间比较有显著性差异(P<0.05)。结论晚期LCLC二线采取培美曲塞治疗疗效显著，且具有安全优势。

培美曲塞；晚期肺大细胞癌

非小细胞肺癌(NSCLC)在支气管肺癌中约占75%～80%，且70%以上的患者在确诊时已属于晚期，并不适合手术切除〔1〕。肺大细胞癌(LCLC)是NSCLC的一种，临床上较少见，且相关报道亦较少〔2〕，治疗方向和治疗方法多参考其他类型的NSCLC〔3〕。目前临床上治疗NSCLC主要是以铂类加三代化疗药物(长春瑞滨、培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨、多西紫杉醇)的联合化疗方案，但临床有效率较低。本研究探讨晚期LCLC采取培美曲塞单药治疗的疗效以及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012年8月至2015年8月我院接收的LCLC患者62例，均经组织病理学确诊病理类型均为大细胞未分化癌。纳入标准：(1)至少有一个可评价病灶；(2)为术后复发转移或不能手术经一线化疗失败的晚期LCLC患者；血管内皮生长因子受体(EGFR)无突变或曾经使用过EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物；(3)预计生存期不低于3个月，卡氏功能状态评分(KPS)不低于60分，实验室检查指标基本正常；(4)未接受过培美曲赛与多西他赛治疗；(5)患者均已知情同意，并经过医院伦理委员会批准；(6)预计生存3个月以上；(7)年龄≥18岁。排除标准：(1)伴有严重内科疾病及感染；(2)无病理学或细胞学证据；(3)曾有其他恶性肿瘤病史；(4)妊娠期或哺乳期妇女；(5)腹泻(水样便)或麻痹性肠梗阻；(6)有症状的脑转移、脑膜转移；(7)仅有不可测量且不可评价的病灶，如心包积液、胸水、腹水、骨转移。按随机数字表法随机分为实验组和对照组各31例。实验组男18例，女13例，年龄38～75〔平均(46.8±3.7)〕岁，KPS(84.36±7.52)分；对照组男17例，女14例，年龄39～75〔平均(46.9±3.4)〕岁，KPS(84.38±7.51)分。两组患者性别、KPS评分及年龄等基线资料大体一致(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法实验组给予深圳海王药业有限公司生产的培美曲塞二钠(批号：国药准字H20110055)治疗，第1天静脉滴注500 mg/m2，1个周期为21 d，共计2～6个周期。同时，自化疗前1 w至治疗后每天口服一次善存多维元素片1片，每片叶酸含量0.4 mg；自第1周期开始肌注维生素B12，剂量1 000 μg，每9 w使用1次；自化疗前1 d连续每日两次口服地塞米松4 mg，共3 d。对照组给予江苏天禾制药有限公司生产的多西他赛(批号：国药准字H20103540)单药治疗，剂量为75 mg/m2，1个周期为21 d，共计2～6个周期；同时自化疗前1 d至化疗第2天共3 d连续口服地塞米松，8 mg/次，2次/d。

1.3 疗效评价采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)〔4〕评估疗效：完全缓解(CR)：靶病灶消失，且连续维持4 w以上；部分缓解(PR)：靶病灶最长径之和缩小不低于30%；稳定(SD)：介于疾病进展与部分缓解之间；进展(PD)：靶病灶最长径之和增加不低于20%。本文选择CR+PR作为临床有效率，CR+PR+SD作为疾病控制率〔5〕。与此同时，根据WTO化疗药物毒性反应分级标准评价毒性反应，分成Ⅰ～Ⅳ度。同时观察两组的中位生存期和1年生存率。中位生存期的定义为从开始治疗至死亡的时间。无进展生存时间(PFS)定义为从给药至任何原因死亡或至肿瘤发生发展的时间。

1.4 统计学方法应用SPSS15.0软件计量资料组间比较行t检验，计数资料组间比较行χ2检验。

2 结果

2.1 两组疗效分析实验组CR 2例，PR 5例，SD 10例，PD 14例；对照组CR 2例，PR 4例，SD 9例，PD 16例。两组临床有效率(实验组22.6%，对照组19.4%)、疾病控制率(实验组54.8%，对照组50.0%)比较无明显差异(P>0.05)。

2.2 两组不良反应分析两组均出现血小板和粒细胞减少、脱发、周围神经毒性、恶心呕吐、贫血等不良反应。其中Ⅰ～Ⅱ级贫血、脱发，Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少、Ⅰ～Ⅱ级周围神经毒性、Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少组间比较有显著性差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组不良反应组间比较〔n(%),n=31〕

2.3 两组远期疗效分析患者随访时间为3～29个月，平均18个月。实验组31例患者中有7例患者达到1年生存，1年生存率为22.6%，中位生存时间平均(15.35±1.89)个月(95%CI：12.11～19.33个月)；对照组31例患者6例(19.4%)达到1年生存，中位生存时间(14.86±1.85)个月(95%CI：11.22～18.55个月)，两组生存率和中位生存时间比较无统计学差异(P>0.05)。实验组治疗后的PFS为(5.41±0.60)个月(95%CI：4.05～6.92个月)，对照组为(5.48± 0.75)个月(95%CI：4.02～6.92个月)，两组比较无统计学差异(P>0.05)。

3 讨论

一般治疗NSCLC对于局限性病变患者多采用手术、根治性放疗、根治性综合治疗三种，而对于播散性病变患者需根据行动状态评分选择适当的化疗及放疗或支持治疗方法。联合化疗可增加生存率，并缓解患者临床症状及提升其生活质量。在使用药物治疗后大约30%～40%患者得到部分缓解，近5%患者可完全缓解。其次是放射治疗(放疗)和靶向治疗，两者均对肿瘤组织进行破坏，抑制肿瘤组织生长直至其消退。LCLC的发病率相对较低，国内普遍报告为1%～3%〔6，7〕。化疗是晚期LCLC患者的主要治疗手段。目前仍以含铂二联作为一线化疗的主要化疗方案，中位生存时间一般为9～10个月，有效率可达30%～49%。基于临床上铂类+三代化疗药物的一线治疗临床疗效较低，同时部分患者在一线治疗后美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分仍较好，因此患者可耐受后续的二线治疗。美国国立癌症综合网络(NCCN)推荐二线使用单药培美曲塞或单药多西他赛或EGFR-TKIs〔8〕。作为半合成的紫杉类衍生物，多西紫杉醇通过促进小管聚合成微管并抑制其解聚，从而显著减少游离小管的数量，使细胞不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而起到对细胞分裂、增殖的抑制作用。作为一种新型抗代谢类抗肿瘤药，培美曲塞通过抑制叶酸代谢过程中多个关键酶活性，从而抑制胸腺嘧啶核苷和嘌呤的生物合成，进而抑制肿瘤细胞DNA合成，阻碍细胞不断增殖，其在晚期非鳞非小细胞肺癌的治疗中取得满意疗效〔9〕。因此培美曲塞作为转移性或局部晚期NSCLC的二线治疗药物，在临床上应用越来越广泛。

本研究进一步表明了培美曲塞在二线治疗时疗效稍高于多西他赛，与文献报道结论相符〔10〕。本研究中两组PFS均较长，考虑其原因：(1)本文通过资料回顾性研究，在随访中部分患者在疾病进展时未及时发现，导致PFS时间相应延长；(2)入组患者中多数为腺癌，而亚洲人和腺癌患者等是靶向治疗的优势人群；(3)可能在叶酸代谢方面存在着人种差异，导致PES相应延长。多项临床研究显示〔10〕，培美曲塞二线治疗晚期肺癌患者的总生存基本等同于多西紫杉醇，但不良反应相对更低。本研究结果表明实验组对治疗的耐受性相对更好。总之，晚期LCLC采取培美曲塞治疗，疗效与多西他赛相似，且耐受性好，对中性粒细胞、白细胞的抑制及脱发等副作用均少于多西他赛治疗，有利于改善患者的生存质量，具有安全优势。

1 竺顺斌，杜开齐，张秦，等.体部伽玛刀联合多西他赛脉冲式治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效〔J〕.江苏医药，2015；41(2)：224-5.

2 梁锐，孙保存，陈天星，等.83例肺大细胞癌的临床病理学分析〔J〕.中国肿瘤临床，2013；40(15)：926-9.

3 唐红梅，赵兰兰，蔡礼欢，等.培美曲塞联合奈达铂二线治疗肺腺癌和肺大细胞癌的临床研究〔J〕.临床合理用药杂志，2012；5(31)：21-2.

4 刘秋华，林榕波.实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南1.1版〔C〕.//第十二届全国临床肿瘤大会暨2009年CSCO学术年会论文集，2009：451-1.

5 邱宇安，陈火国，靳文剑，等.培美曲塞二线治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析〔J〕.实用癌症杂志，2011；26(1)：66-8.

6 李放，谢双华，王刚，等.BMI与吸烟男性肺癌发病关系的前瞻性队列研究〔J〕.中华预防医学杂志，2016；50(5)：385-90.

7 周仁贵，范晓强，李相勇，等.培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌临床观察〔J〕.山东医药，2010；50(5)：89.

8 巴楠，吴敏，郑晓珂，等.培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗复发性非小细胞肺癌临床疗效比较〔J〕.实用医学杂志，2011；27(11)：2029-31.

9 彭丽萍，张倞，吴克雄，等.培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2013；28(3)：295-7.

10 龙建林，易全会，任章霞，等.培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌临床观察〔J〕.西部医学，2012；24(1)：40-2.

〔2015-10-17修回〕

(编辑袁左鸣)