雄激素水平与老年慢性心力衰竭患者心功能及心率变异性的相关性

王 煜 胡 阳 翟燕芳 邓 洁 刘军平 李轶炜

(昆明市延安医院老年医学科，云南 昆明 650051)



雄激素水平与老年慢性心力衰竭患者心功能及心率变异性的相关性

王 煜 胡 阳 翟燕芳 邓 洁 刘军平 李轶炜

(昆明市延安医院老年医学科，云南 昆明 650051)

目的 通过研究老年男性慢性心力衰竭(CHF)患者雄激素水平与心功能及心率变异性(HRV)的相关性。方法 纳入老年男性100例，年龄60～96〔平均(79.16±6.98)〕岁，包括81例CHF患者(其中心功能Ⅰ级组19例，心功能Ⅱ级组23例、心功能Ⅲ级组20例、心功能Ⅳ级组19例)及19例对照者，以上各组均进行睾酮(T)水平测定，同时行心脏超声及24 h动态心电图检查测量左室射血分数(LVEF)及HRV时域指标，观察各组T水平及HRV变化。结果 与对照组相比，各CHF组T水平均下降(P<0.05)；随着心功能恶化，血清T水平依次降低，各组差异显著(P<0.05)，且各CHF组血清T水平与LVEF显著正相关(r=0.833，P=0.000)。与对照组对比，各CHF组HRV各时域指标水平均下降(P<0.05)；随着心功能恶化，HRV时域指标越降低(P<0.05)，且CHF组HRV各时域指标均与其LVEF呈正相关。CHF组T与HRV各时域指标呈正相关(P<0.05)。结论 随着CHF的加重，T水平、HRV各时域指标均降低，且CHF患者T水平与HRV各时域指标呈正相关，T有可能通过影响HRV从而参与CHF进程。

心力衰竭；雄激素；心功能；心率变异性

慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排出量不能满足机体代谢的需要，器官、组织灌注不足，同时出现肺循环和(或)体循环瘀血的表现。而近年来，CHF的内分泌治疗学研究也随之成为新的研究热点之一。现已有研究〔1〕发现CHF患者雄激素水平存在异常，本研究旨在通过研究老年男性CHF患者雄激素水平与心功能及心率变异性(HRV)的关系，进一步探讨雄激素是否可能通过参与CHF时自主神经重构，致使自主神经失衡，从而加重CHF患者的心功能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2012年6月至2013年10月门诊健康体检者及住院患者，入选对象为老年男性，年龄≥60岁。所选人群研究前3 d均未使用降压及影响心率的药物，并排除3个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛和心脏手术史、泌尿系统、生殖系统肿瘤、糖尿病及其他内分泌系统疾病，近1个月内未用过激素类药物，无肝肾功能不全，并排除心源性休克及房颤及近期感染等情况。对照组：排除心血管疾病及上述情况，共19例，平均年龄(77.74±3.81)岁。CHF组：有心血管基础疾病，排外上述情况，据美国纽约心脏病协会心功能分级心功能Ⅰ级组19例，平均年龄(78.84±6.25)岁，其中冠心病8例、高血压性心脏病6例、肺心病4例、扩张型心肌病1例；心功能Ⅱ级组23例，平均年龄(79.52±8.19)岁；心功能Ⅲ级组20例，平均年龄(77.90±9.42)岁；心功能Ⅳ级组19例，平均年龄(81.79±5.30)岁；其中心功能Ⅱ～Ⅳ级组冠心病24例、高血压性心脏病19例、肺心病16例、扩张型心肌病3例。

1.2 方法

1.2.1 血液生化检查 受试对象在清晨空腹抽取静脉血，送往我院生化检验室检验，用Beckman LX20全自动生化仪检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和肝肾功能、空腹血糖(FBG)。之后口服75 g葡萄糖，测餐后2 h血糖(2 h PG)。

1.2.2 雄激素水平测定 受试对象在清晨空腹抽取静脉血，干管2 ml静脉血送往我院核医学科测定，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)、AIA全自动酶联免疫分析装置检测睾酮(T)水平。试剂盒由日本东曹AIA有限公司生产，上海蓝怡科技有限公司提供。

1.2.3 超声心动图检查 使用美国飞利浦公司生产的IE33型超声心动图诊断仪对所有受试对象进行检查，其配有S4探头，探头频率为1.7～3.4 MHz。患者左侧卧位，由专人采用美国超声心电图协会推荐的标准方法测量，应用Simpson面积长度法测定左室射血分数(LVEF)。

1.2.4 HRV 采用美国MORTARA公司P/N9502-040-50E Mortara同步12导联动态心电监测系统，进行24 h动态心电记录，然后用人机对话方式，剔除伪差，由计算机分析系统进行HRV的时域分析。本研究时域分析指标包括N-N间期的标准差(24 h全程SDNN)、每连续5 min节段的平均N-N间期的标准差(SDANN)、相邻N-N间期之差的均方根值(RMSSD)、差值超过50 ms的连续N-N间期所占的百分率(PNN50)。

1.3 统计学方法 应用SPSS17.0软件进行t检验，方差分析或秩和检验。

2 结 果

2.1 各组间基本资料比较 各组间的基础疾病史、年龄、体重指数(BMI)、血压、血糖、血脂比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 各组T水平比较 与对照组〔(564.72±57.31)ng/ml〕相比，CHF心功能Ⅰ级组T水平〔(527.20±27.68)ng/ml,P<0.05〕；心功能Ⅱ级〔(442.32±26.72)ng/ml〕、心功能Ⅲ级组〔(340.36±53.4)ng/ml〕、心功能Ⅳ级组〔(216.97±63.65)ng/ml〕T水平均明显下降(P<0.01)。与心功能Ⅰ级组相比,心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组T水平均下降(P<0.05)。心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级三组间T水平差异显著(P<0.01)，提示T水平随着心功能的恶化进行性下降。

2.3 各组HRV比较 见表2。与对照组相比，CHF心功能Ⅰ级组SDNN、SDANN水平下降(P<0.05)，而RMSSD、PNN50水平两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组的HRV各时域指标均明显降低(P<0.01)。与CHF心功能Ⅰ级组相比，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组的HRV各时域指标均降低(P<0.05)。心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组间SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50差异显著(P<0.05)，且随着心功能的恶化，呈进行性降低，其中以RMSSD、PNN50降低较为明显(P<0.01)。

表1 各组间基本资料比较±s)

表2 各组间HRV时域指标的比较

与对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01；与心功能Ⅰ级组比较：3)P<0.05；与心功能Ⅱ级组比较：4)P<0.05，5)P<0.01；与心功能Ⅲ级组比较：6)P<0.05

2.4 CHF患者T水平与LVEF相关性 血清T水平与LVEF显著正相关(r=0.833，P=0.000)。见图1。

2.5 CHF患者LVEF、T水平与HRV的相关性 SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均与LVEF呈正相关(P<0.05)；T与SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均呈正相关(P<0.05)，见表3。

2.6 不同原发病的CHF组患者T、LVEF及HRV比较水平 不同病因组间的T、LVEF、SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50水平比较均无统计学差异(P>0.05)。见表4。

图1 CHF患者T与LVEF的相关性

指标SDNNr值P值SDANNr值P值RMSSDr值P值PNN50r值P值LVEF06020000057700000683000006280000T06170000054300000695000005790000

表4 不同原发病的CHF患者T及HRV水平比较

3 讨 论

研究表明T与CHF关系密切，且随着心功能的恶化，血清T水平逐渐降低〔1〕，与本研究结果一致。研究表明雄激素可能参与了CHF的病理生理过程〔2，3〕，且男性CHF患者预后与雄激素水平密切相关，雄激素水平低的患者死亡率高〔4〕。CHF患者雄激素水平随着心功能的恶化进行性下降，分析其原因可能有：①CHF是一种严重持续的应激状态，雄激素对应激反应极敏感，各种应激均可导致雄激素水平的迅速下降；②CHF时心输出量不足，周围循环障碍导致睾丸缺血缺氧，睾丸合成雄激素能力下降；③CHF时雄激素降低也是机体的一种代偿性反应，雄激素水平的降低，减少了对性活动的驱动，可以尽可能地减轻心脏负担〔5〕；④CHF时，肾素-血管紧张素系统(RASS)激活，RASS阻断T的生成，其机制是AngⅡ通过抑制Leydig细胞腺苷酸环化酶的作用，阻断了基础和促性腺激素导致的T生成〔6〕。CHF患者存在明显的心脏自主神经功能受损及重构，包括交感神经张力增加，迷走神经张力下降，HRV降低等，这也是CHF发生、发展的重要机制之一〔7〕。研究中我们看到，心功能Ⅰ级组SDNN、SDANN水平较对照组下降，RMSSD、PNN50水平无变化，心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级组HRV各时域指标依次降低，心功能Ⅳ级组HRV水平最低，其中以RMSSD、PNN50降低较为明显；HRV各时域指标均与LVEF呈正相关；与既往研究结果一致〔8，9〕。HRV与CHF关系密切，心功能代偿时自主神经的平衡就可能受到损害，主要表现为交感神经张力增高，而迷走神经受损不明显；在CHF进展阶段，HRV各时域指标随着CHF的加重进行性下降，交感、迷走神经均受损，交感活性增强，迷走神经张力进一步下降，以迷走神经损害更重，交感神经活性增强相对占优势〔10〕。CHF患者心脏交感神经重构的原因可能有：①CHF时SNS、RASS系统过度激活，内源性神经激素系统激活，交感神经兴奋性增加，去甲肾上腺素(NE)释放增多，摄取减少，导致心脏NE储备耗竭，心脏β-受体密度下降；心肌NE水平下降可导致功能性交感神经失支配，表现为神经内酪氨酸羟化酶(TH)水平下降，其催化酪氨酸羟化生成多巴的作用减低，NE合成受限，同时NE吸收载体-1密度降低，神经重吸收NE能力下降，进一步加剧心脏NE耗竭；由于组织间隙NE水平升高，导致心肌神经生长因子(NGF)也明显降低，使交感神经功能下降〔11〕；②CHF时由于心肌坏死、纤维瘢痕形成等原因，心脏交感神经轴索受损，心脏交感神经分布密度普遍降低，而且分布不均匀，空间异质性明显，交感神经兴奋；③压力感受器的功能受损，压力反射主要抑制交感神经，兴奋迷走神经；一旦压力感受器受损，对压力刺激的反应性降低，导致心脏自主神经调节功能损害〔12〕；④心脏负荷的增加和神经内分泌系统的激活均可激活多个细胞内信息途经，促进心脏发生结构和自主神经的重构〔13〕；⑤CHF患者往往存在长期的心肌缺血和重构，使分布丰富的自主神经末梢进一步受损，心肌内积聚过多的代谢产物，如乳酸、丙酮酸等酸性物质及多肽类物质，刺激自主神经的传入纤维导致交感神经兴奋性增高〔14〕；⑥CHF时，CRP水平显著升高，持续时间长，加重了心肌损伤，影响自主神经功能〔12〕。而自主神经功能受损、交感神经重构、交感神经系统张力增加，必然导致HRV下降。心脏交感神经重构、HRV降低是CHF发生、发展的重要机制之一，其与CHF可能互相加重，形成恶性循环，提示我们对CHF的治疗，要及时阻止神经激素的过度激活，降低交感兴奋性，减少神经递质释放和消耗，降低细胞内cAMP，恢复压力感受器的敏感性，提高刺激的反应性，以改善心脏自主神经功能，逆转心室重构，改善心功能〔9〕。本文结果发现，T与SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均呈正相关，显示T水平与HRV关系密切。雄激素水平的下降可能通过参与CHF自主神经重构，致使自主神经失衡，进一步影响CHF发生、发展及转归。国外已有研究发现雄激素参与神经系统修复过程，雄激素可使神经元体积增大，突触形成和突触传递的可塑性改善〔15〕。T可以激活胆碱乙酰基转移酶和TH，可影响NE的合成、贮存和释放；去势数周后大鼠NE能神经元密度减低，T替代治疗后肾上腺素能神经元密度恢复〔16〕；亦有研究表明，去势的CHF大鼠心肌TH、NGF蛋白表达较假手术组明显下降，交感神经密度进一步降低；而不论是否去势，T补充治疗均能使心衰大鼠心肌TH、NGF蛋白的表达增加，改善心衰后心脏交感神经重构〔17〕。在CHF中，T对心脏交感神经系统可能有保护作用，T可能会改善HRV〔18〕，然而T诱导的心脏交感神经保护作用的机制尚不完全明确，目前的研究涉及与TH、NGF的蛋白表达、交感神经NE合成的关键酶及神经营养等方面有关。故T有可能通过这些机制从而影响交感神经重构，改善HRV，从而减缓CHF的进展。

近年研究发现雄激素对CHF患者的心功能具有保护作用〔19〕，其机制可能有：①在CHF中，T对心脏交感神经系统可能有保护作用：相关研究表明T替代治疗后可使NE能神经元密度恢复〔16〕；T补充治疗能使CHF大鼠心肌TH、NGF蛋白的表达增加，改善CHF后心脏交感神经重构〔17〕；②抑制促炎症因子的释放，提高抗炎症因子活性。有研究提示T通过降低TNF-α水平，减少核因子(NF)-κB的激活，抑制NO过多产生，从而减少衰竭心肌凋亡和坏死；同时T可诱导IL-10的合成而发挥抗炎作用；③促进心肌细胞的坏死修复，增加有效心肌细胞的数目，抑制心肌重塑、减轻心衰患者左室壁张力〔20〕；④促进合成代谢：可促进蛋白合成，阻止糖皮质激素引起的分解代谢〔21〕；⑤扩张血管、减低外周血管阻力、减轻心脏后负荷、增加心输出量、增强心肌收缩力〔22〕；⑥T通过增加胰岛素样生长因子-21 水平，从而改善心衰患者胰岛素抵抗〔23〕；⑦调节凝血功能，增加抗凝血酶-3和纤溶活性〔24〕；⑧改善内皮功能；⑨升高HDL-C，降低LDL-C及TC〔25〕；⑩减轻CHF患者Q-T间期离散度，减少猝死的发生〔26〕。因而，雄激素替代治疗成为CHF治疗的一大热点问题。目前，国外已有一些小样本临床研究显示生理剂量T治疗可改善男性CHF患者的临床症状，对CHF患者予生理剂量T治疗并随访12 w后，LVEF提高，心功能改善，存活率提高〔27〕。有临床报道显示生理剂量T替代治疗可改善男性CHF患者的临床症状，减少心血管事件的发生，降低死亡率〔28〕。为雄激素成为心力衰竭的新的辅助治疗药物奠定了一些基础。但是，目前尚缺乏雄激素治疗CHF的大样本临床研究，T治疗的有效性及安全性需要进一步研究证实。

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〔2015-07-10修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

邓 洁(1962-)，女，硕士，主任医师，主要从事老年心血管疾病研究。

王 煜(1976-)，女，硕士，副主任医师，主要从事老年心血管疾病研究。

R541.6

A

1005-9202(2016)22-5577-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.037