羊水栓塞诊治新进展

白云 陈新忠

AFE是指由于羊水进入母体循环所引起的呼吸循环衰竭、凝血功能障碍等病理改变的产科特有的一种严重综合征。从1926年被Meyer[1]首次报道并命名至今已近100年，羊水栓塞仍然是产科最困惑、最致命的并发症之一[2]。即使在发达国家，羊水栓塞依然是孕产妇死亡的首要原因[3]。随着临床病例数量的积累、研究技术的发展、研究方法的改进，对羊水栓塞的认识特别是发病机制、病理生理改变、诊断标志物等方面有了较长足的深入。本文通过复习现有文献，对羊水栓塞的发病率、发病机制、诊断和临床管理等方面的进展做一综述，供临床医生参考。

一、发病率和病死率

虽然AFE病例的绝对数量不多，但在孕产妇死亡病例中的比例很高，特别是分娩过程中因为意外性心血管功能衰竭致死的病例中，羊水栓塞往往是最常见的诊断[3]。由于羊水栓塞的临床表现多样、羊水栓塞的诊断缺乏统一的标准，确切的羊水栓塞发病率的统计具有一定的困难。最新文献报道的羊水栓塞发病率为1.9/100 000～6.1/100 000，其中英国为1/52 600, 澳大利亚为1/16 393[4]，美国为1/12 953[5]。有研究表明，年龄30～39岁行剖宫产的产妇，AFE的发病率呈上升趋势[6-7]。

早期的研究显示，AFE的死亡率高达61%～86%[5]。最近的一项统计性研究分析了英国在2005年到2014年期间所有被诊断为AFE的病例，结果提示AFE的死亡率为19%[8]。AFE总体死亡率的降低可能与早期的诊断标准比较宽松、近年来AFE的复苏救治能力提高有关。也有学者认为，如果采用严格的AFE诊断标准，符合AFE所有经典临床表现(症状和体征)的病例死亡率仍然居高不下[2],而许多幸存者又存在因缺氧导致的永久性神经损害[9]。AFE产妇娩出的新生儿的结局取决于多个因素，主要与母体状态有关。有报道AFE新生儿的死亡率高达40%[4]，遗留神经并发症的比例接近50%[9]。

二、发病机制和病理生理学改变

传统观点认为，AFE是由鳞状上皮、无定形碎片、胎脂、黏液或毳毛等羊水有形成分进入母体循环，阻塞肺小动脉和毛细血管，进而产生缺氧、右心衰、休克等一系列严重临床症状，即所谓的“机械性梗阻学说”。

但大量的临床观察、动物研究以及其他证据并不支持这种“机械性梗阻学说”：(1)大部分正常分娩的未发生羊水栓塞的产妇血液中都能检测到胎儿组织和羊水成份如胎儿鳞状上皮[10]；(2)病例尸检显示，约1/4的AFE患者的血液循环中未能检测到羊水有形成分；(3)AFE病例的影像学检查并不支持羊水有形成分阻塞肺血管；(4)AFE患者监测到的中心血流动力学改变与单纯肺动脉血管床阻塞模型显示的血流动力学改变有很大的差别[11]；(5)动物模拟实验发现，将羊水直接注入动物的血液循环并没有出现肺动脉高压、右心衰等AFE症状[12-13]。因此， “机械性梗阻学说”不能解释AFE的大部分临床表现，说明羊水有形成分导致的肺血管机械性梗阻不是AFE发生的主要原因。

事实上，早在上世纪50年代，研究者们就已经注意到仅仅羊水成份或胎儿组织进入母体循环并不足以发生AFE，而孕产妇个体对羊水成份的特异反应是AFE发生的决定性因素[14]。由于绝大多数的AFE的临床表现类似于全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，有学者认为“羊水栓塞”这一名称不够恰当，Clark等[9]提出了用一个新名称代替“羊水栓塞”，即“妊娠类过敏样综合征”(anaphylactoid syndrome of pregnancy)。这个名称能较好地体现目前被广泛接受的AFE的发病机制和病理生理改变。但是，由于“羊水栓塞”一词已经使用了较长的历史，而且朗读流畅，已根植于广大医务人员和研究者心中，所以“妊娠类过敏样综合征”这一名称还没有被接受和广泛使用。

目前认为，AFE发生的基础是：分娩过程中，母胎屏障被破坏，羊水通过母胎屏障的破口(子宫颈内膜静脉、子宫下段的静脉以及子宫损伤和胎盘附着部位)进入母体循环。在此基础上，敏感的母体由于胎儿的异体抗原激活致炎介质产生炎症、免疫等瀑布样级联反应[2,15]。

母体循环中炎症介质和内源性儿茶酚胺浓度的上升可引起短暂性体循环和肺循环压力升高、子宫平滑肌张力增加等[16]，这一过程通常发生在最初的30分钟内。肺动脉高压导致通气血流比例不足进而产生缺氧，并发心肌抑制、肺及中枢神经系统损伤。宫腔压力升高降低胎儿血液供应，发生胎儿缺氧、胎心率改变。

免疫学机制在AFE发生中扮演重要的角色。补体系统是机体抵御外来入侵物质第一道防线，羊水进入母体循环可刺激肥大细胞脱颗粒和组胺释放，进而激活补体[17]。Benson等[17-18]发现羊水栓塞患者体内补体C3和C4显著低于正常产妇。最近Tamura等[19-20]的研究也表明羊水栓塞患者的C1酯酶抑制剂(C1 esterase inhibitor， C1INH)显著降低。C1INH不仅能降低C1酯酶的活性，还能抑制影响因子Ⅻa、Ⅺa和激肽释放酶的活性。这些发现都证实了补体系统在AFE发病机制中的重要性。补体活化可直接、间接导致机体自身组织损伤，这可能是肺部损伤、肺功能障碍的主要原因，因而有人认为补体活化可能是AFE的始动环节。Chen等[21]详细描述了羊水如何通过中性粒细胞的激活和血小板的聚集诱发炎症反应。Stefano等[22]还提出了“免疫风暴(immunologic storm)”学说，认为：孕妇的免疫系统处于抑制状态，当羊水进入母体循环后，通过特定途径使得机体免疫抑制状态突然解除，引起极其剧烈的免疫反应，产生AFE的一系列临床表现。

凝血功能障碍是AFE的三大症状之一，大部分AFE病例的病程中都会出现弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。但凝血功能障碍的本质、机制尚未完全明了，某些证据还存在矛盾[2]。曾有离体研究发现，羊水能缩短凝血时间、诱发血小板聚集、促进血小板Ш因子释放、激活凝血因子Ⅹ和补体系统[23]。另外，羊水中含有启动凝血系统的组织因子(凝血因子Ш)及许多促凝物质：血小板活化因子、组织因子、缓激肽、凝血酶原、白三烯和花生四烯酸[24]，而且在动物模型中羊水能引起一过性血小板减少[25]。但是，关于清澈(无胎粪污染)羊水所含的促凝物质是否足以导致凝血功能障碍，研究者的结论不一，甚至相反。最近发现，妊娠晚期羊水中除了含有促凝物质外，还富含组织因子抑制剂[15]，这或许能部分解释正常分娩产妇循环中有羊水成份却极少发生AFE(凝血功能障碍)的原因。最近的个例报道认为，AFE的凝血功能障碍与纤溶亢进的较早启动有关[26]。

Clark[2]认为，产科两个最常见的消耗性凝血功能障碍的疾病(羊水栓塞和严重胎盘早剥)有关凝血功能异常的病理生理学机制可能是相似的，都与胎儿组织进入具有高敏特质的母体循环导致的炎症介质的大量释放、凝血链条的启动有关。

总之，AFE的发病机制至今还未明确。尽管AFE的临床表现和心脏性过敏反应相似，目前尚无直接证据证明AFE的启动因素是心脏性过敏反应。目前较普遍认可的推测是[2,27-28]：羊水(包括胎儿组织)进入母体循环，敏感母体发生补体激活、炎症级联反应，严重者死亡。肺血管收缩导致突发性低氧血症和呼吸骤停的原因也可能是补体的激活。

三、危险因素

AFE的危险因素包括母体因素、胎儿因素、妊娠并发症以及医学操作等[5,29-30],如年龄超过35岁的高龄产妇、多胎妊娠、剖宫产、产钳助产、前置胎盘、胎盘早剥、子痫、胎儿宫内窘迫、羊水过多、子宫破裂、某些特定种族等。手术引产和药物引产术也被认为是一项潜在的危险因素[4]。需要注意的是，AFE危险因素的研究结果还存在不同的结论，而且很多危险因素是无法避免的，所以识别危险因素并不能有效地降低AFE的发生率，但可以加强监督和护理，以便及早发现AFE，及时采取有效措施。

四、临床表现

AFE的特征性临床表现为“三低”[2]，即低氧血症、低血压和低凝血功能。但是，具体AFE病例的临床表现取决于主要被累及的脏器和系统，因此AFE的临床表现具有多样性。

AFE通常发生于分娩过程中，但也可能发生在产后48小时之内[24]，Knight等[29]在对英国的60例患者研究中发现，AFE最常发生在分娩前2小时到分娩后4小时这个时间段内。

AFE的临床进程被人为分为三个阶段。第一阶段：由于一过性的肺循环和体循环高血压，导致通气血流比例失调和低氧血症。主要表现为神志改变、呼吸困难、血氧饱和度下降、循环衰竭等。第二阶段：由于心肌缺氧的加重(而肺循环压逐渐正常)和凝血功能受损，主要表现大出血、DIC、心衰等。第三阶段：随着大出血、缺氧的进一步加剧，主要表现为组织损伤和终末器官衰竭或多器官功能衰竭。但是，并不是所有AFE的临床表现都能被清晰的分为三个阶段。

Clark等[9]分析了大量AFE病例后发现，AFE最常见的临床表现为在低血压(100%)和胎儿窘迫(100%)，心跳呼吸骤停(87%)，肺水肿(93%)和凝血功能障碍(83%)。其中最常见的早期症状主要为呼吸急促、憋气、胸痛、发冷、头晕、心慌、肢体感觉异常、恶心和呕吐。

心跳呼吸骤停和凝血功能障碍是AFE病例死亡的主要原因。顽固性心脏停跳患者往往会存在三种经典的致命性心律失常之一：室颤、无脉性电活动、心脏停搏，可能反映了导致心脏骤停的不同机制：低氧、直接心肌抑制、凝血功能障碍引起的大出血[9]。对于初始表现为循环衰竭和凝血功能障碍者，抢救成功后往往发生肺损伤或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome, ARDS)。对于初始表现为心跳骤停者，复苏后常发生包括缺氧性脑损伤在内的多器官功能衰竭。

若胎儿娩出前发生AFE，几乎所有病例都会出现胎心率改变：胎心晚减速，更常见的为持续胎心减慢。即胎儿急性宫内窘迫可能会先于孕产妇其他临床表现出现[2]，需要提高警惕。

五、诊断

AFE的诊断主要基于临床表现。分娩期间或胎儿娩出后即刻出现经典的三联征：低氧、低血压、低凝血功能(三低症状)是诊断AFE的金标准[9]。

但是，众所周知，大部分AFE病例没有完整的经典三联征(三低)表现。因此，AFE的诊断采用排他性方法，目前被较多采用的诊断标准有两个，即英国产科监控系统(UKOSS)和国际AFE注册中心的诊断标准，两者大同小异，主要内容为：围产期妇女(特别是分娩期间和分娩后即刻)出现急性循环衰竭、呼吸困难/低氧、DIC和/或神志改变等任何两个表现，在充分排除其他医疗解释后，应考虑AFE[31]。

值得注意的是，在肺血管中检测到羊水的任何成分，都不再作为AFE的诊断标准[9,14,20]。

此外，临床上还需其他辅助检查作为诊断依据，比如心电图，胸片，CT平扫，超声心动图，凝血功能检测，动脉血气分析等。其中动脉血气分析有助于确定是否存在通气不足并评估缺氧程度，凝血功能检测有助于判断是否存在DIC。经食道超声能够提示急性右心功能不全及肺动脉高压[24]。

免疫反应标记物是否是相关性非常好的诊断标志目前尚未明确，但可作为诊断AFE的参考指标。

血清类胰蛋白酶：在经典的抗原抗体介导的过敏反应中，存在肥大细胞(mast cell,MC)脱颗粒反应[32]。类胰蛋白酶可以作为MC的特异性标记物，检测组织中MC的数量,从而用于诊断羊水栓塞[33]。

炎性因子：MC活化后，大量释放肿瘤坏死因子(turmor necrosis factor,TNF)、巨细胞介素-8(interleukin-8,IL-8),引起炎症介质的瀑布样级联反应,加重羊水栓塞的病理过程。因此，TNF炎、IL-8可用于辅助诊断羊水栓塞[33]。

补体系统：有研究发现在AFE过程中可能存在补体活化[34]。AFE患者的血清中补体被大量激活、消耗，C3，C3a和C4的水平会显著降低[18,35-37]。虽然在正常的分娩过程中补体系统也会被激活，但补体水平的下降程度远远没有AFE患者那样明显[18,38]。

角蛋白16：胎儿角化上皮细胞内含有丰富的角蛋白16。利用抗角蛋白16单克隆抗体检测角蛋白阳性物质具有十分重要的实用推广价值[39]。

其他：Zn-CPI(锌粪卟啉，胎粪的组分)和STN抗原(神经氨酸-N-乙酰氨基半乳糖抗原，一种存在于羊水中的胎儿抗原)[24]。Zn-CPI水平在AFE的患者中会显著升高，表明有胎粪进入了母亲的血液循环。在许多研究中证实血清STN抗原水平对于AFE具有高度的特异性和敏感性[18,40-41]。此外，在死亡的AFE病例中发现更高水平的STN抗原，这使其可能成为预测AFE严重程度以及预后的重要指标[35]。一些研究者还提出检测尿组胺浓度、胰岛素样生长因子结合蛋白-1进行辅助诊断AFE[42]。

既然AFE为排他性诊断，极有必要进行严格的鉴别诊断，以提高AFE诊断的准确性。AFE的鉴别诊断主要包括产科疾病(如子痫、子宫破裂、胎盘早剥、急性大出血、围产期心肌病等)和非产科疾病[如栓塞、心脏病(心肌梗塞、心肌病)、过敏反应、脓毒败血症、局麻药中毒、椎管内麻醉平面过高、输血反应、误吸等][2,43]。

六、临床管理

对于AFE患者的处理，应强调多学科间紧密合作，包括产科、麻醉科、重症医学科、血液科和新生儿科。一旦怀疑AFE，应立即启动抢救流程。

AFE的治疗措施主要是支持性、对症性的。具体采用的措施取决于具体病例的病理生理学改变、呼吸循环等各个系统受累的严重程度，即应根据患者临床表现给予相应的对症支持治疗。

如果发生心跳呼吸骤停，立即启动AHA心肺复苏指南推荐的基础生命支持和高级生命支持流程。对于胎儿未娩出妇女AFE发生心跳呼吸骤停者，请参照2015年AHA的专家建议[44]。重点注意复苏体位、5分钟中内快速娩出胎儿等。循证医学证据表明孕妇发生心跳呼吸骤停者在5分钟内娩出新生儿，有利于孕妇复苏成功和新生儿预后[9,45]。

当患者出现呼吸困难或低氧血症时，应保证患者气道通畅及充足氧供，必要时建立人工气道、正压通气。根据血氧饱和度和血气分析的结果及时调整氧供策略。对于肺部受损严重患者，有报道建议使用更加有创的氧供方式如体外膜肺、心肺转流术等。

当出现循环系统受累、低血压时，快速建立畅通的液体输注通路，必要时留置中心静脉导管，进行有创血流动力学监测，积极进行液体复苏，并根据临床指征合理选择血管活性药物(推荐的药物有去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺等)。液体复苏的目标为肾PaO≥60 mmHg，尿量≥0.5 mL/Kg。经食道超声心动图可指导容量复苏和升压药的使用[31]。液体的选择尚无指导性建议，需要注意的是，大量输注晶体液可加重肺水肿和肺换气功能障碍。当然对于大出血病例，应按照大输血协议，积极输注血液或红细胞[46]。

凝血功能障碍的治疗主要为凝血物质的补充如输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、血小板等血制品和凝血药物如氨甲环酸、抑肽酶等。凝血因子VIIa曾经普遍应用于AFE的患者，但最近研究发现，应用凝血因子VIIa可导致大量的血管内血栓，从而产生不良的预后[47]，所以目前不推荐凝血因子VIIa用于纠正AFE的凝血功能障碍。建议应用血栓弹性图的监测指导凝血物质和凝血药物的使用。持续性的、顽固的凝血功能障碍，特别是难以制止的子宫大出血应考虑子宫切除术。

也有人建议应用肺动脉扩张药物如一氧化氮、前列环素制剂治疗AFE的肺动脉高压[48]。

其他一些治疗方法还包括主动脉内球囊反搏、右心室辅助装置、血液透析、子宫动脉或髂内动脉栓塞[2,49-50]，但这些方法高度依赖当地的医疗资源和医务人员的操作水平，难以广泛开展。在由Yao等[51]报告的病例中，一例分娩后咯血6天的迟发型AFE患者，接受了肺叶切除治疗。

七、未来展望

随着二孩政策的全面实施，有AFE病史的妇女再次妊娠的可能性增加，如何预测和防范这些孕妇再次发生AFE显得非常重要。遗憾的是，目前还没有关于这些患者在随后妊娠中再次发生AFE的临床报告和研究[24,52]。有必要对这一问题进行深入的研究。当然，对AFE确切的发病机制的清晰阐述更为重要，只有确切发病机制的彻底明了，才能采取理想的预防和治疗手段，降低AFE的发病率，提高AFE的救治成功率，减少或消除AFE导致的严重并发症。

八、总结

尽管对AFE的认识不断增加，研究不断深入，但我们对该疾病的发生发展机制仍未完全清楚。目前较一致的观点为：AFE的发病机制主要为高敏感母体对进入母体循环的羊水成份发生炎症介质释放、免疫补体系统激活等类过敏样反应综合征。临床主要表现为低氧、低血压、低凝血功能等，即所谓的“三低”表现。诊断采用排他性诊断方法。以支持性、对症性治疗为主，强调早期发现、早期诊断，早期治疗及多学科合作。

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