β地中海贫血并畸胎瘤相关性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎2例报道

蒋慧云 李小毛

病例1卢XX，22岁，既往史及家族史无特殊。因精神行为异常20天，意识障碍10余天，于2014年8月8日入我院神经内科治疗。发病前1天有头痛前驱症状；后出现精神行为异常(兴奋躁动、易激惹、暴力倾向、近事记忆障碍)，伴口-舌-面及四肢不自主运动；后续病程中逐渐出现意识模糊，呼之不应，反复癫痫发作，自主神经功能紊乱(高热、痰涎多、心率增快、血压降低)。入院后病情持续恶化，出现中枢性低通气症状，予行气管切开并呼吸机辅助呼吸。辅助检查：脑脊液压力升高(280 mmH2O)，蛋白降低(0.13g/L)，白细胞数增多(12×106/L)，抗NMDAR抗体1∶1，病原学检查均阴性。血常规：HGB 89g/L，MCV 63.8fL，MCH 20.9pg。进一步查地贫常规示：HbA降低(93.7%)，HbA2轻度升高(4.4%)。甲功七项：甲状腺过氧化物酶升高(328U/mL)，甲状腺球蛋白抗体升高(102U/mL)。抗核抗体ANA弱阳性(1∶100)。血清病原学检测均阴性。脑电图：重度异常脑电图，背景以δ波为优势频率。盆腔MR：盆腔中份及右侧见两个类圆形肿块影，边缘尚清，较大者约80mm*61mm*69mm，考虑畸胎瘤可能性。诊断考虑：抗NMDAR脑炎，卵巢畸胎瘤，轻型β地中海贫血。予甲强龙冲击治疗，并于2014年8月15日转入我院妇科行腹式左侧附件切除术+右侧卵巢畸胎瘤剔除术，术后病理提示：左侧附件成熟性囊性畸胎瘤，内见脑组织及软骨组织(Ki-67，Nestin，NSE，GFAP阳性)；右侧卵巢囊肿符合成熟性囊性畸胎瘤，内见少量软骨。术后第1天脱离呼吸机，术后81天症状明显好转，予出院。随访至今(19个月)无特殊。

病例2邱XX，19岁，既往史及家族史无特殊。因精神行为异常1周，于2016年1月8日入我院神经内科治疗。发病前无特殊诱因及前驱症状。首发症状为癫痫发作，病程中逐渐出现精神行为异常(幻听、情绪不稳定、少言懒动、木僵状态)，口-舌-面不自主运动，自主神经功能障碍(出汗多、高热、心率增快、高血压)，意识障碍。辅助检查：脑脊液压力升高(185mmH2O)，氯降低(117.2mmol/L)，葡萄糖及蛋白质正常，抗NMDAR抗体1∶320，病原学检查均阴性。血常规：HGB 85g/L，MCV 62.6fL，MCH 18.7pg，MCHC 298g/L。进一步查地贫常规：HbA 71.8%，HbA2 4.1%。甲功七项：甲状腺过氧化物酶升高(>1300U/mL)，甲状腺球蛋白抗体升高(>500U/mL)。血清自身免疫性指标及病原学检查均无特殊。彩超：左侧附件区混合回声团(40mm*37mm)，考虑畸胎瘤可能性大。脑电图：异常脑电图，背景脑电以α波为优势频率，间有低波幅β波及少量散在的θ波。头颅MR：左侧海马、基底节区、丘脑、额顶颞叶、岛叶、小脑半球异常信号灶，考虑脑炎。诊断考虑：抗NMDAR脑炎，畸胎瘤，轻型β地中海贫血。予甲强龙、丙种球蛋白免疫治疗，并于2016年1月29日转入我院妇科行腹腔镜下左侧附件切除术，病理示成熟性囊性畸胎瘤。术后第6天患者神志转清，术后第15天症状明显好转，予出院。随访至今(4个月)无特殊。

讨 论

抗NMDAR脑炎是一类自身免疫性疾病，2007年Dalmau等[1]首次发现脑脊液及血清内抗NMDAR抗体并以之命名，世界范围内关于该疾病的报道逐渐增多。据英国流行病学调查研究显示[2]，除急性脱髓鞘性脑脊髓炎之外，抗NMDAR脑炎是发病率最高的自身免疫性脑炎。

抗NMDAR脑炎好发于年轻女性，多以精神行为异常为首发症状，常被误诊为精神类疾病或病毒性脑炎，其发病前多有发热、头痛、上呼吸道感染等前驱症状，典型临床症状可分为8组：行为和认知异常、记忆障碍、言语障碍、癫痫发作、运动障碍、意识障碍、自主神经功能障碍和中枢性低通气[3]，运动障碍主要表现为口-舌-面及四肢不自主运动，自主神经功能障碍包括心率增快、低/高血压、多汗、痰涎多。

目前卵巢畸胎瘤是唯一与抗NMDAR脑炎明确相关的肿瘤。据国外文献报道[4]，约38%患者合并肿瘤，而其中94%为卵巢畸胎瘤。Dalmau等[1]对抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤患者进行研究，发现畸胎瘤组织内异位表达NR2抗原，推测畸胎瘤异位表达抗原导致抗NMDAR抗体升高，并引发抗NMDAR脑炎。多例抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤患者，在常规免疫治疗无效的情况下，予切除畸胎瘤后症状明显缓解[5-7]，在一定程度上支持了上述发病理论机制。至于畸胎瘤异位表达NR抗原的原因，部分学者提出了基因突变、基因片段缺失等可能性。Verhelst H等[8]发现1例抗NMDAR脑炎患者的6p21.32染色体微缺失，其中包含HLA-DPB1和HLA-DPB2基因，而已有研究显示HLA-DPB基因与自身免疫性疾病具有密切关系[9, 10]。

轻型β地中海贫血为β珠蛋白基因杂合子状态，β链的合成仅轻度减少。患者多无症状或者轻度贫血，不需要特殊医疗干预。近年来，关于轻型β地中海贫血与自身免疫性疾病之间的研究报道逐渐增多。人类β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节(11p1.2)，而研究证实第11号染色体短臂15区5节(11p15.5)处有8个免疫调节相关基因，包括STIM1，CD151，TC21/RRAS2，SIGIRR/TOLL/IL1R8，pp52/LSP1，TRIM21，TOLLIP和SLEN3[11]。临床研究也证实，轻型β地中海贫血人群的系统性红斑狼疮发病率低于普通人群(13.1% vs.19.8%)，但是系统性红斑狼疮患者一旦合并轻型β地中海贫血，其疾病严重程度将大大增加[12]。同时轻型β地中海贫血与类风湿性关节炎、自身免疫性肾炎、哮喘等多种自身免疫性疾病相关[11]。基于以上已有研究结果，Soe K等[13]曾报道1例轻型地中海贫血合并抗NMDAR脑炎患者，并推测地中海贫血与抗NMDAR脑炎具有潜在相关性。中山大学附属第三医院自2014年7月至2016年5月间共收治了27例抗NMDAR脑炎患者，其中5例患者血常规提示小细胞性贫血，仅有2位患者进一步行地贫常规示β地中海贫血。以上数据提示抗NMDAR脑炎合并轻型β地中海贫血案例并不罕见，可能由于大多数医师未意识到二者之间的潜在相关性，而未对抗NMDAR脑炎合并小细胞性贫血患者进一步行地贫筛查。目前国外对于轻型β地中海贫血与抗NMDAR脑炎之间关系的研究尚浅，国内暂无相关报道，仍需进一步探究轻型β地中海贫血与抗NMDAR脑炎发病率、发病机制、症状及预后之间的相关性。

综上所述，抗NMDAR脑炎合并轻型β地中海贫血案例并不罕见，并且抗NMDAR脑炎和β地中海贫血之间可能具有一定的相关性，需要进一步研究设计以证实该猜测，以期在探究抗NMDAR脑炎发病机制的道路上更进一步。

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