碘缺乏病高危地区城镇维吾尔族孕妇甲状腺功能与子女脑发育情况调查分析

刘思琦,孔思璎,李东阳,王晓伟,阿不来提，王晟怡，狄敏，李永梅，叶艳，钱明△

碘缺乏病高危地区城镇维吾尔族孕妇甲状腺功能与子女脑发育情况调查分析

刘思琦1,孔思璎1,李东阳2,王晓伟3,阿不来提3，王晟怡1，狄敏1，李永梅1，叶艳1，钱明1△

目的评估碘缺乏病高危地区新疆阿克苏城镇采取持续补碘措施后孕妇甲状腺功能和子女脑发育状况。方法非孕育龄妇女（非孕组）35例和孕妇组165例，其中5例孕妇因脱落未测促甲状腺激素（TSH）与甲状腺激素（TH）；孕妇组160例分为早、中、晚期组3个亚组，分别对应为孕0～13周、孕14～27周和孕28～40周。采集2组清晨一次性随意尿样和静脉血样，使用过硫酸铵消化砷-铈催化分光光度法测定其尿碘浓度，免疫化学发光法测定其TSH、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）水平。2年后追踪入组孕妇所育子女，使用格赛尔发展诊断量表（Gesell）测量其神经认知发育水平。结果孕妇总体尿碘中位数为196.7（122.9，269.2）μg/L；孕妇总体尿碘水平≤150 μg/L及＞150 μg/L以上者分别为52例（32.5%）和108例（67.5%）。孕妇组与非孕组比较，孕早期FT3水平降低，TT4、TT3水平升高；中期和晚期FT4、FT3水平均降低，而TT4、TT3水平均升高（P＜0.05）。孕早期FT3水平高于孕中期和孕晚期（P＜0.05），3组间其他指标差异均无统计学意义。孕妇组甲状腺异常发生率为8.75%（14/160）。其中，亚临床甲减占5.63%（9/160）；甲状腺球蛋白抗体（Tg-Ab）阳性（Tg-Ab+）占3.13%（5/160），亚临床甲减与Tg-Ab+无重叠病例；无甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和低T4血症病例。追踪观察的80例维吾尔族孕妇子女中，语言商得分偏低，Gesell诊断异常率为3.75%（3/80），可疑12.50%（10/80），正常83.75%（67/80）。结论家庭合格碘盐食用率达标多年后，维吾尔族城镇孕妇碘营养状况适宜，甲状腺功能正常，结果可用于后续研究。

妊娠；婴儿；新疆；维吾尔族；甲状腺激素；参考值；碘缺乏

碘是人体必需的微量元素，其主要生理作用是合成甲状腺激素（thyroid hormone，TH），而TH是影响脑发育的重要关键性激素之一。孕期母亲的甲状腺功能异常是碘缺乏损伤子代脑发育的重要环节［1］。新疆南部阿克苏地区地理环境复杂，外环境严重缺碘，曾是碘缺乏病（iodine deficiency disorders，IDD）的严重流行病区，2006年就有新发克汀病患儿，属于IDD高危地区［2］。随后，当地行政部门采取向贫困人口免费供应碘盐，并辅之以口服碘油丸的综合防治措施。自2010年始，当地家庭合格碘盐食用率才达到国家消除IDD标准，并持续至调查时［3］。目前，对于IDD高危地区的防治效果评估多为碘营养评估，鲜有孕妇甲状腺功能和子女脑发育的调查分析。本研究旨在评估阿克苏地区乌什县的城镇孕妇的甲状腺功能情况，并连续追踪观察其子女脑发育状况，以期为后续相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料（1）研究对象。选取2011年9—12月在阿克苏地区乌什县的城镇非孕育龄妇女（非孕组）35例和孕妇组165例，其中5例孕妇因脱落未测促甲状腺激素（TSH）与TH；孕妇组160例分为早（50例）、中（55例）、晚期组（55例）3个亚组，分别对应为孕0～13周、孕14～27周和孕28～40周。纳入标准：维吾尔族，城镇户口，年龄18～35岁，在本地居住1年以上；无高血压、糖尿病、肝肾或心血管疾病、过敏性疾病。2013年9月，追踪调查入组孕妇所育子女，共追踪到婴幼儿80例，使用格赛尔发展诊断量表（Gesell）测量其神经认知发育水平。所有研究对象均被告知研究目的、研究步骤、可能的风险和收益、可随时选择退出，并签署知情同意书。本研究经过天津医科大学医学伦理委员会审查，并接受其监督。（2）主要仪器与试剂。自动恒温尿碘消解仪（ZHXND型）购自北京中惠天诚科技有限公司，可见分光光度计（UNICO WFJ7200）购自龙尼柯（上海）仪器有限公司，放射免疫试剂盒（RIA）购自北京原子能研究院。自动化学发光分析系统（ACS:180）、化学发光免疫试剂盒购自德国Bayer公司。浓硫酸、氯化钠优级纯、氢氧化钠、三氧化二砷分析纯（天津市化学试剂三厂），过硫酸铵分析纯（天津市天大化工实验厂），硫酸铈胺分析纯（国药集团化学试剂有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 问卷调查自编调查问卷，内容包括妇女年龄、职业、文化等。由接受了统一培训的维语翻译负责指导填写。

1.2.2 孕妇尿碘检验采集孕妇清晨一次性随意尿样用于检测TSH，4～8℃保存。按过硫酸铵消化砷-铈催化分光光度法（WS/T 107-2006）检测尿碘。实验室检测由新疆阿克苏疾病预防与控制中心完成，采用中国疾病预防控制中心国家碘缺乏病参照实验室生产的质控样（GBW091081, GBW09109g,GBW09110n）进行外质量控制。人员培训和质量控制由天津医科大学内分泌研究所卫生部激素与发育重点实验室负责。

1.2.3TH和TSH检测采静脉血后分离血清，-70℃保存待测。采用化学发光免疫分析法测定TSH、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）、总甲状腺素（TT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和甲状腺球蛋白抗体（Tg-Ab）。由天津医科大学总医院特检中心负责检测。孕妇早、中、晚期TH正常参考值依据阎氏标准［4］。然后，参照文献［5］对孕妇甲状腺功能的具体异常情况进行诊断，包括:甲状腺功能减退（甲减）、亚临床甲状腺功能减退（亚甲减）、低甲状腺素血症（低T4血症）及甲状腺功能亢进（甲亢）。按照阎氏标准以Tg-Ab≥30作为阳性（Tg-Ab+）。根据世界卫生组织（WHO）推荐标准判断孕妇尿碘中位数（MUIC）适宜水平［6］。

1.2.4 婴幼儿脑神经发育水平评估参照文献［7］，以Gesell中发育商（DQ）评价婴幼儿脑发育水平，包括适应行为、大运动行为、精细动作行为、语言行为、个人-社交行为5个能区。DQ≤75分为异常，提示可能有脑器质性异常；76～84分之间为可疑，提示可能有脑功能性异常；≥85分为正常。测试人员经过北京儿童保健所统一培训，由维语翻译陪同完成测试。

1.3 统计学方法采用Access 2003软件，双人独立录入数据，由第3人进行校正，数据分析采用SPSS 22.0统计学软件。计量资料符合正态分布的采用均数±标准差表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，组间多重比较用LSD-t法；偏态分布的采用M（P25，P75）表示，组间多重比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间多重比较采用Mann-Whitney U检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 尿碘水平孕妇组MUIC为196.7（122.9，269.2）μg/L，其中孕早、中、晚期MUIC分别为194.7（122.9，249.8）、156.0（84.6，277.8）、226.8（155.0，259.6）μg/L。孕妇总体尿碘水平≤150 μg/L及＞150 μg/L者分别为52例（32.5%）和108例（67.5%），主要集中在151～499 μg/L间，依WHO推荐标准大部分为碘营养适宜，即不缺乏也不过量。

2.2 孕妇甲状腺功能状况与阎氏标准相比较，病区防治后，孕妇TH和TSH水平及随孕期变化与阎式相近，FT4、TT3略高于阎式，FT3略低于阎式。与非孕组比较，早期组FT3水平降低，TT4、TT3水平升高；中期组和晚期组FT4、FT3水平均降低，而TT4、TT3水平均升高（P＜0.05）。早期组FT3水平高于中期和晚期组（P＜0.05），3组间其他指标差异均无统计学意义。见表1。

2.3 孕妇甲状腺功能异常情况孕妇组甲状腺异常发生率为8.75%（14/160）。其中，亚甲减占5.63%（9/160）；Tg-Ab+占3.13%（5/160），亚甲减与Tg-Ab+无重叠病例；无甲减、甲亢和低T4血症病例。

2.4 孕妇子女脑发育状况追踪观察的80例维吾尔族孕妇子女中，男童36名，女童44名，月龄7.93～31.80个月，平均（19.79±3.47）月。Gesell各项中，适应行为、大运动行为、精细动作行为、语言行为、个人-社交行为DQ评分（单位：分）分别为96.34±15.86、106.60±13.51、101.03±16.12、86.51± 13.24和102.77±18.01，其中语言行为DQ评分相对其他能区偏低。Gesell诊断异常率为3.75%（3/80），可疑12.50%（10/80），正常83.75%（67/80）。

Tab.1Comparison of TH and TSH between four groups表1 各组TSH水平和TH比较M（P25，P75）

3 讨论

IDD是由碘缺乏造成的从胚胎发育至成人期一系列疾病的总称，表现为由轻到重的广泛疾病谱［8］。Li等［9］研究显示，全球仍有约2亿人受到碘摄入不足的影响，发展中国家每年仍有约380万例新生婴幼儿受到碘缺乏的威胁。新疆南部阿克苏地区由于自然环境差，经济欠发达而成为IDD的严重流行病区。当地行政部门采取相关措施后，近年来研究发现该区人群碘营养逐渐改善并趋于稳定［10］。本研究以阿克苏地区城镇孕妇为调查对象，根据WHO推荐的标准，发现67.5%（108/160）碘营养处于适宜水平。

Yan等［4］研究了505例碘营养适宜的健康汉族孕妇不同孕期TH水平，并制定了相应的正常参考值。有研究证实，阎式标准适合孕妇甲状腺功能状况的评价［11］。以其为参考，本研究中各项TH和TSH值及随孕期变化与其相近，但各期FT4与TT3略高于阎式标准，FT3略低于阎式标准。可能原因为：一是碘营养状态的影响，碘缺乏可能造成孕期TH的差异，而阎式研究中孕妇各期MUIC都在200 μg/ L以下［4］，均低于本研究。另一个可能的原因是存在民族及地区差异，Souza Ade等［12］研究发现，甲状腺功能正常的孕妇其TSH受到种族、是否吸烟、营养状态的显著影响。本研究对象为新疆阿克苏地区维吾尔族孕妇，虽然各孕期未见TSH差异，但TH之间是否存在民族及地域差异尚不能完全排除。Shen等［13］报道了中国健康汉族孕妇的甲状腺功能参考值，结果显示TH水平随孕期变化与阎式类似，但总体范围均略低于阎式标准，但该研究未考虑到人群的碘营养状况，且TH测定仪器及方法与本研究和阎式采用的化学免疫发光法不同。Giovannini等［14］研究显示，不同免疫法测定的FT4、FT3具有较大差异，这种影响可增加各项研究比较的异质性。

本研究发现，孕妇和育龄妇女TH相比较，除孕期TSH及孕早期FT4外，其余TH之间均有统计学意义，表明孕期是特殊的生理状态，TH的变化是生理性的调节，这可能是孕期内分泌变化及代谢变化导致孕妇下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴做出适应性调整的结果［15］，提示孕期甲状腺功能不能用成人标准评价，需要使用孕期正常范围参考值。Laurberg等［16］研究认为，孕早期TSH及FT4具有较大个体差异，受到碘营养、肥胖、吸烟等众多因素的影响。相关指南也建议建立本单位/地区各孕期特异的血清甲状腺功能指标参考值［6］。从甲状腺功能异常的发生情况看，孕妇组甲状腺异常发生率为8.75%，其中亚甲减占5.63%，Tg-Ab+占3.13%，低于中华医学会内分泌学分会发布的中国首次十城市的甲状腺疾病流行病学调查结果［17］；且无甲减、甲亢和低T4血症病例。本研究结果显示，Gesell异常率为3.75%（3/ 80）。有研究显示，在汉族人群中，婴儿Gesell异常率为8.72%［18］。对比汉族儿童，本研究中维吾尔族儿童Gesell异常率不高，但是Gesell语言行为评分低，提示该项测验可能也存在民族差异。同时，由于抽样方法和筛检对象的不同，可能也会影响结果。

综上所述，本地区常住维吾尔族孕妇在3个孕期中，碘营养适宜，在今后维吾尔族人群甲状腺功能的相关研究中，本研究人群可考虑作为对照组，建立孕期维吾尔族TH的推荐正常值范围。同时其所生子女脑神经发育异常率低，将为今后深入探索母亲孕期甲状腺功能与子女脑发育关系的研究提供依据。

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（2016-11-07收稿2016-11-10修回）

（本文编辑陆荣展）

Investigation and analysis of thyroid function in Uygur pregnant women and neurocognitive development of their offspring in high risk area of iodine deficiency

LIU Siqi1,KONG Siying1,LI Dongyang2,WANG Xiaowei3,Abulaiti3,WANG Shengyi1, DI Min1,LI Yongmei1,YE Yan1,QIAN Ming1△
1 Department of Medical Psychology,Institute of Endocrinology,Key Lab of Hormones and Development of Health Ministry and Tianjin,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Aksu Endemic Disease Prevention Office;3 Aksu Center for Disease Control and Prevention△

ObjectiveTo evaluate thyroid function of pregnant women and neurocognitive development of their offspring after continuous iodine supplementation in Aksu of Xinjiang,and to provide the basis for further research. MethodsThis study included 35 non-pregnancies(non-pregnant group)and 165 pregnant women(pregnant group).There were 5 pregnant cases did not take the detection of SH and TH due to the loss of follow-up.Pregnant group was subdivided into three groups including pregnancy week 0-13(early stage group),pregnancy week 14-27(middle stage group)and pregnancy week 28-40(late stage group).The random urine samples of early morning and venous blood samples were collected in two groups to determine the urinary iodine concentration by the arsenic cerium catalytic spectrophotometry,and thyroid hormone levels(TSH,FT4,FT3,TT4,and TT3 were detected by immunochemiluminometric assay.Offsprings of pregnant group were followed up two years.Gesell scale was used to assess their neurocognitive function.ResultsThe total MUIC of pregnant women was 196.7(122.9,269.2)μg/L.There were 52 cases in pregnant group(32.5%)and 108 in nonpregnant group(67.5%)with total UIC≤150 μg/L and＞150 μg/L.The FT3 level was lower and TT4 and TT3 levels wereincreased at the early stage of pregnancy in pregnant group compared with those of non-pregnant group.FT4 and FT3 levels were decreased and TT4 and TT3 levels increased in the middle stage group and late stage group(P＜0.05).FT3 level was higher at the early stage group than that of middle stage group and late stage group(P＜0.05).There were no significant differences in the other indicators between three groups.The abnormal rates of thyroid were 8.75%(14/160)in pregnant group,of which 5.63%cases were subclinical hypothyroidism(9/160),3.13%were Tg-Ab+(5/160).There was no overlapping cases between subclinical hypothyroidism and Tg-Ab+cases.There were no patients with overt hypothyroidism, hyperthyroidism and hypothyroxinemia in pregnant group.The offsprings of uygur pregnant women in this tracing study showed a lower language quotient score,and abnormal rate of Gesell was 3.75%(3/80),and the suspicious rate was 12.50% (10/80),normal rate was 83.75%(67/80).ConclusionAfter two years or more of family eligible iodized salt consumption come to qualified，the pregnant women in township of Aksu show adequate iodine nutrition with no overt abnormality of thyroid function,which can be considered as a group of control group for the subsequent research.

pregnancy;infant;XINJIANG;Uygur Nationality;thyroid hormones;reference values;iodine deficiency

R581

A

10.11958/20161282

国家自然科学基金资助项目（81573103）；雀巢基金2008资助（Nestle Foundation 2008）

1天津医科大学医学心理学教研室，天津医科大学内分泌研究所、卫生部激素与发育重点实验室（邮编300070）；2新疆阿克苏地区行署地方病防治办公室；3新疆阿克苏地区疾病预防控制中心

刘思琦（1991），女，硕士在读，主要从事碘缺乏病和精神卫生研究

△通讯作者E-mail:qianmingtmu@outlook.com