18例胰岛素瘤的诊疗分析及文献复习

贾彦春，何庆，卫红艳，袁梦华，贾红蔚，李凤翱，崔景秋，郑宝忠

18例胰岛素瘤的诊疗分析及文献复习

贾彦春，何庆△，卫红艳，袁梦华，贾红蔚，李凤翱，崔景秋，郑宝忠

目的分析胰岛素瘤的临床表现特点，探讨胰岛素瘤的诊断和治疗方法。方法回顾性分析2008年1月—2015年12月我院收治的18例胰岛素瘤患者的临床资料，并结合国内外相关文献进行诊治分析和总结。结果18例患者均有典型Wipple三联征表现，低血糖症状中以意识障碍发生率最高（15/18）。18例中5例曾被误诊。14例患者行糖耐量-胰岛素释放试验，其中12例在试验中出现低血糖值，胰岛素/血糖值＞0.4的患者至3 h时有8例，至5 h时有12例。各种影像学检查阳性比例分别为B超6/15、CT平扫1/6、增强CT 11/13、灌注CT 2/3、核磁平扫10/12、增强核磁5/5、超声内镜1/1、数字减影血管造影（DSA）1/2、术中超声2/2。18例患者均行手术治疗，术后患者均未再有低血糖发作。结论胰岛素瘤引起的低血糖症状中以意识障碍发生率最高。行5 h糖耐量-胰岛素释放试验比行3 h更有意义。可采用多种检查方式联合使用进行肿瘤定位。手术治疗仍是胰岛素瘤患者的首选治疗方法。

胰岛素瘤；糖耐量试验；同步胰岛素释放试验；诊疗

胰岛素瘤是起源于胰岛β细胞的肿瘤，为最常见的胰腺内分泌肿瘤，约占胰腺内分泌肿瘤的70%～75%，占全部神经内分泌肿瘤的15%左右［1］，但临床上并不多见，在一般人群中的发病率为（1～5）/100万，女性发病率略高于男性，胰岛细胞瘤90%为单发，多为良性肿瘤，亦有5%～11%为恶性［2］。胰岛素瘤的临床表现复杂多样，易被误诊为反应性低血糖、癫痫、脑血管疾病等，误诊时间1～20年不等，因此应加强对该病的认识，做到早期诊断和早期治疗［3］。本文回顾性分析天津医科大学总医院内分泌科2008年1月—2015年12月收治的18例胰岛素瘤患者的临床资料，以探讨本病的诊断及治疗方法。

1 临床资料

1.1 一般资料本组18例患者中男6例，女12例。发病年龄（46±18）岁，病程1个月～11年，中位病程1年。

1.2 临床表现

1.2.1 发作时间18例患者中，9例有清晨发作史，2例为夜间发作，2例于饥饿、劳累时发作，其余5例无明显发作规律。

1.2.2 发作频率和持续时间18例患者发作频率数月1次至1 d数次不等，持续时间数分钟至1 d，其中15例患者有发作频率逐渐增加的病史。

1.2.3 发作时的症状18例患者均有不同程度的低血糖发作史，且均出现典型的Wipple三联征及不同形式的中枢神经功能障碍，其中15例同时伴有交感神经兴奋症状。15例患者出现意识障碍，是患者出现最多的临床表现。4例患者被误诊为脑血管疾病、1例患者被误诊为狼疮性脑病。另外，9例患者为预防低血糖发作而加餐，体质量增加2～25 kg不等。患者发作症状见表1。

Tab.1The symptoms of 18 patients表1 18例患者的发作症状

1.2.4 缓解方式通过进食或静脉滴注葡萄糖均可快速缓解症状。

1.3 实验室检查

1.3.1 空腹血糖测定18例患者均多次监测静脉空腹血糖，3例患者空腹血糖最低值＜1 mmol/L，3例患者空腹血糖最低值1～2 mmol/L，12例患者空腹血糖最低值2～3 mmol/L。

1.3.2 延时口服葡萄糖耐量及同步胰岛素释放试验18例患者中有14例完成糖耐量及同步胰岛素释放试验，其中10例患者坚持到5 h，2例患者坚持到4 h，2例患者坚持到3 h。14例中12例患者在此次糖耐量试验中出现低血糖值（＜2.78 mmol/L），空腹即出现低血糖值的患者有5例。依据血糖＜2.78 mmol/L，胰岛素/血糖（IRI）＞0.4的标准，0～5 h可定性诊断胰岛素瘤例数分别为4、6、6、8、10、12例。

1.4 影像学检查各种影像学检查阳性比例分别为B超6/15、CT平扫1/6、增强CT 11/13、灌注CT 2/3、核磁平扫10/12、增强核磁5/5、超声内镜1/1、数字减影血管造影（DSA）1/2、术中超声2/2。

2 结果

此18例患者均于我院普外科行手术治疗，切除标本经病理检查证实均为良性胰岛素肿瘤。术后2例患者有胃肠功能紊乱，1例有切口渗液，1例术后胰腺炎，1例胰腺积液，均经治疗后好转。18例患者均未再发生低血糖。1例21岁男性患者诊断为MEN1，胰岛素瘤、垂体微腺瘤、甲状旁腺瘤所致的甲状旁腺功能亢进症同时存在，该患者同时行胰岛素瘤、甲状旁腺腺瘤切除术。

3 讨论

3.1 胰岛素瘤的诊断

3.1.1 定性诊断胰岛素瘤的定性诊断包括临床表现和实验室数据的分析。（1）临床表现。胰岛素瘤引起的低血糖多于清晨进餐前发作，也有患者于夜间或凌晨发作。发作时的临床症状主要可分为两类，一类是低血糖引起的代偿性儿茶酚胺大量释放导致的交感神经兴奋症状，如无力、颤抖、心悸、出汗等；另一类是低血糖引起的中枢神经功能障碍症状，如意识不清、昏迷、精神失常、癫痫、幻觉等。该18患者中，15例患者两类症状同时存在，其余3例单纯表现为中枢神经功能障碍症状。所有低血糖症状中，意识障碍所占比例最高。18例患者均有典型Whipple三联征，即低血糖发作症状、发作时血糖低于2.78 mmol/L、摄入葡萄糖后症状迅速缓解。由于临床表现的多样性，胰岛素瘤常常被漏诊或误诊。国内文献报道，最常见的误诊原因分别为反应性低血糖（38%）、癫痫（23.9%）、颅内病变（21.1%）、脑血管病（12.6%）和精神病（4%）［3］。该18例患者中，有5例曾被误诊，4例被误诊为脑血管疾病、1例被误诊为狼疮性脑病。（2）实验室数据。在本研究中，14例完成糖耐量及同步胰岛素释放试验的患者中12例出现低血糖值，2例未出现低血糖值，因此糖耐量试验对诊断胰岛素瘤的诊断价值有限。国内报道10.1%患者胰岛素仍维持在正常水平［4］，因此单纯通过胰岛素的数值也并不能完全排除胰岛素瘤。低血糖时，IRI升高有重要意义，说明在低血糖时胰岛素仍存在不恰当地分泌增多，此为胰岛素瘤的疾病特点。目前一般认为IRI＞0.4即可高度怀疑胰岛素瘤，而IRI＞1.0就可确诊［5］。经分析，依据血糖＜2.78 mmol/L，IRI＞0.4的标准，0 h可定性诊断为胰岛素瘤的有4例，至3 h有8例，至5 h有12例，因此行5 h糖耐量-胰岛素释放试验比3 h试验更有价值。

3.1.2 术前定位诊断大多数胰岛素瘤体积较小，约90%肿瘤直径＜2 cm，且在胰头、体、尾的发生率大致相等［6-8］。目前定位诊断的检查方法有多种。B超诊断率较低，但价格便宜、无创伤，故可用于胰岛素瘤初步筛查。胰岛素瘤多为多血运肿瘤，CT灌注扫描成像和DSA能定量观察组织微血管的情况，所以定位准确率较高［9］。核磁平扫可用于与正常组织密度接近的胰岛素瘤定位诊断，且在明确良、恶性及邻近转移时敏感性高［10］。侵入性检查如经皮经肝门静脉采血测定胰岛素（PTPC）、动脉内钙剂刺激肝静脉采血试验（ASVS）、内镜超声（EUS）和术中超声（IOUS），可用于检测直径较小的肿瘤。PTPC可用于发现多发病变及判断有无肝转移［11］。ASVS是一种功能性定位方法，其定位不依赖于瘤体大小［12］。但由于这些检查费用昂贵，技术复杂，故在普通医院较难开展。对内科医师而言，定位诊断是非常重要的。很多情况下即便可以定性诊断为胰岛素瘤，但如果没有影像学的支持，绝大多数患者很难接受术中探查，通常会采取增加饮食等保守治疗的方法预防低血糖发生，因此可以采用多种检查方式联合使用，增加定位诊断的阳性率。

此外，目前核素标记的受体显像技术定位诊断神经内分泌肿瘤取得了较大进展，其原理是有些受体除了在正常的靶组织表达外，还在某些肿瘤组织中过表达，因此利用受体与靶激素及其类似物的高亲和力，可对受体进行定位和显像。研究表明，111In-奥曲肽标记的生长抑素受体闪烁成像对胰岛素瘤的敏感性仅有50%～60%，这与生长抑素受体的2种亚型（SSTR2和SSTR5）低表达有关［13］；而90%胰岛素瘤高表达胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R），因此68Ga-exendin-4 PET/CT对胰岛素瘤的诊断敏感性较高［14-16］。笔者认为可推广使用68Gaexendin-4 PET/CT来定位传统影像学方法未能发现的胰岛素瘤。

3.1.3 多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）大约10%胰岛素瘤与MEN1有关［6］。MEN1型是一种常染色体显性遗传的内分泌肿瘤综合征，在普通人群中患病率约为（2～20）/10万［17］，主要临床表现有甲状旁腺功能亢进症、胃肠胰内分泌肿瘤、垂体腺瘤，部分患者可累及肾上腺。若在临床工作中发现其中一种疾病，理应完善全面检查，以排除该病可能，避免漏诊。此18例患者中有1例21岁男性患者有MEN1，胰岛素瘤、垂体微腺瘤、甲状旁腺瘤所致的甲状旁腺功能亢进症同时存在，该患者已行胰岛素瘤、甲状旁腺腺瘤切除术，鉴于其垂体腺瘤较小，且尚未引起相关功能改变，故定期随访观察。

3.2 胰岛素瘤的治疗目前外科手术是临床上治疗胰岛素瘤的首选方法。一旦确诊，应尽快手术治疗，避免低血糖反复发作而对大脑造成不可逆损伤，但需注意术后并发症情况。有文献报道，年老患者或者一般情况差不适合手术治疗的患者，可应用超声内镜介导的乙醇消融法［18］，目的在于减轻胰岛素瘤的症状而不是完全消除肿瘤，该方法目前仅限病例报道，尚未形成共识。另有研究表明依维莫斯和舒尼替尼可用于转移性胰岛素瘤，其在升高血糖水平、控制肿瘤生长、防止肿瘤复发方面取得了良好的效果［19］。

综上所述，胰岛素瘤在临床上属于少见病，兼之其症状表现复杂多样，极易误诊、漏诊，临床工作中医务工作者应提高警惕。反复低血糖不仅降低患者的生活质量，同时有脑损伤乃至死亡的风险，及时发现和治疗对于改善患者预后有重要意义。另外，在诊断胰岛素瘤过程中，需同时完善甲状旁腺、垂体等检查，以排除MEN1。

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（2016-09-23收稿2016-10-25修回）

（本文编辑闫娟）

Clinical analysis of 18 cases of insulinoma and review of literature

JIA Yanchun,HE Qing△,WEI Hongyan,YUAN Menghua,JIA Hongwei,LI Fengao,CUI Jingqiu,ZHENG Baozhong
Department of Endocrinology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300050,China△

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of insulinoma and evaluate the methods used in the diagnosis and treatment of insulinoma.MethodsThe clinical data of 18 patients with insulinoma were retrospectively analyzed from January 2008 to December 2015,which were combined with the domestic and foreign related literature for analysis and summary of diagnosis and treatment.ResultsAll the 18 cases had Whipple triad syndrome.Unconsciousness was the most common syndrome due to hypoglycemia(15/18).Five of the patients were misdiagnosed.Fourteen cases had glucose tolerance-insulin release test,and 12 of them had hypoglycemia(blood glucose was below 2.78 mmol/L).Eight patients had a insulin/glucose ratio＞0.4 in three hours,and 12 patients in 5 hours.Tumor was detected by several imaging techniques in different patients.The sensitivity rate for B ultrasound was 6/15,for plain CT was 1/6,for contract CT was 11/ 13,for perfusion CT was 2/3,for MRI was 10/12,for contract MRI was 5/5,for endoscopic ultrasonography was 1/1,fordigital subtraction angiography(DSA)was 1/2,and for intraoperative ultrasonography(IOUS)was 2/2.All 18 patients were underwent surgical treatment,and no any patient was found episodes of hypoglycemia after surgery.Conclusion Consciousness is the most common symptom caused by insulinoma.The 5 h glucose-insulin release test is more meaningful than the 3 h test.Multiple inspection methods can be used for the clear localization of the tumors before operation.Surgery is still the most preferred treatment for insulinoma.

insulinoma;glucose tolerance test;insulin release test；diagnosis and treatment

R587.3

B

10.11958/20161036

天津医科大学总医院内分泌科（邮编300050）

贾彦春（1989），女，硕士在读，主要从事内分泌腺瘤的临床研究

△通讯作者E-mail：hech69@hotmail.com