乌司他丁对ICU脓毒血症患者谵妄的影响

何 艳，陈侣林



乌司他丁对ICU脓毒血症患者谵妄的影响

何 艳，陈侣林

目的 探讨乌司他丁对ICU脓毒症患者谵妄及ICU入住时间的影响。方法 选择2013年9月至2015年9月入住我院ICU的脓毒症患者70例,随机分为试验组(34例)和对照组(36例)。试验组给予乌司他丁30万U，静脉泵入，q8h,其余治疗与对照组相同，均予以标准脓毒症束集化治疗。比较两组患者谵妄发生率及ICU入住时间。结果 试验组谵妄发生率为32.3%，ICU入住时间为(8±2)d，对照组谵妄发生率为58.3%，ICU入住时间为(7±3)d，试验组患者谵妄发生率明低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组ICU入住时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 乌司他丁可以降低ICU脓毒症患者的谵妄发生率，对患者有较好的脑保护作用，但不缩短患者的ICU入住时间。

谵妄；ICU；乌司他丁

0 引言

谵妄是多种因素引起的一过性意识紊乱状态，主要表现为意识障碍和认知功能改变，常发生于ICU的危重症患者。研究表明，谵妄不仅增加患者的死亡率，还增加患者的呼吸机使用时间、ICU住院时间及费用[1]。目前对于重症患者谵妄发生的确切机制仍不明确，可能与全身感染、血脑屏障破坏等有关。健康人群中发现全身炎症可引起大脑认知功能轻度受损，而在重症患者，脓毒症可引起谵妄[2]。乌司他丁是从成年男性尿液中提取的一种糖蛋白，属蛋白酶抑制剂，具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶释放和调节炎症介质的作用，在脓毒症治疗中也发挥着重要作用。已有动物实验证明，乌司他丁可明显改善大鼠脓毒症所致急性认知功能障碍[3]。本研究旨在观察乌司他丁是否能降低ICU患者脓毒症相关性谵妄的发生率。

1 材料与方法

1.1 一般材料 入选标准：符合2012年国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南中脓毒症诊断标准，性别不限；排除标准：死亡，自动出院，既往有精神类疾病史患者。

1.2 分组及处理 选择2013年9月至2015年9月入住我院ICU的脓毒症患者，随机分为试验组与对照组。试验组给予乌司他丁30万U，静脉泵入，q8h，其余治疗与对照组相同，均参照2012年脓毒血症指南的集束化治疗标准予以治疗：两组患者入院后均留取病原学标本，监测血乳酸水平，1 h内使用广谱抗生素抗感染，如低血压或乳酸≥4 mmol/L，按30 mL/kg补液，补液后患者如仍有休克症状，予以去甲肾上腺素维持平均动脉压(MAP)≥65 mmHg，6 h内液体复苏达到CVP≥8 mmHg，中心静脉血氧饱和度(ScvO2)≥70%，血乳酸恢复正常。同时予以控制血糖、应激性溃疡预防、维持水电解质平衡等对症治疗，根据患者氧饱和度、氧合情况决定是否使用呼吸机治疗。每组患者均以咪达唑仑联合芬太尼镇静镇痛治疗，镇静治疗过程中每日上午停用镇静药物，实行每日唤醒。

1.3 谵妄评估及处理 对每组患者每日(9∶00、19∶00)进行2次评估，均由ICU资深医师予以评估，采用CAM-ICU诊断标准:第1步:先进行RASS评估，如果RASS是-4或-5，则停止并重新评估患者。如果RASS在-4以上(-3～+4)则进入第2步。第2步:CAM-ICU的评估。评估内容包括:①意识状态的急性改变或反复波动(精神状态起伏不定或突然改变);②注意缺损:由图片法和数字法组成(注意力不集中);③思维紊乱:采用提问法和指示法(思维无规律);④意识清晰度的改变(意识变化如嗜睡、昏睡或昏迷等)。阳性:①和②+③或④。RASS评估：攻击性+4，非常躁动+3，躁动焦虑+2，焦虑不安+1，平静0，昏睡-1，轻度镇静-2，重度镇静-3，重度镇静-4，昏迷-5。对于确诊谵妄患者均予以氟哌利多治疗。

1.4 转出ICU指征 患者神志清楚，原发感染得到控制，未使用血管活性药物及呼吸机辅助通气。

2 结果

2.1 一般情况 两组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般情况比较(例)

2.2 两组患者谵妄发生率及ICU入住时间比较 试验组谵妄发生率为32.3%，ICU入住时间为(8±2)d，对照组谵妄发生率为58.3%，ICU入住时间为(7±3)d，与对照组比较，试验组患者谵妄发生率明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，两组ICU入住时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者谵妄发生率及ICU入住时间比较(例)

3 讨论

脓毒血症患者的谵妄发生率高，有研究表明，谵妄发生与否是影响重症患者预后的独立危险因素[4]。脓毒症谵妄是一种继发于全身炎症反应，无明显中枢神经系统感染的脑功能障碍[2]。其具体发病机制复杂，已知的机制包括：细菌、内毒素或炎症介质对中枢神经系统的损害，脑血流或脑代谢受损，氨基酸或神经递质改变，白细胞激活和破坏血脑屏障等[5]。

外周免疫系统对大脑的影响明显，促炎症细胞因子特别是白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及白细胞介素6(IL-6)能与神经系统产生反应[6-7]。外周细胞因子信号可通过多种机制发送到大脑：包括直接神经通路(原发性自主神经传入)、通过血脑屏障转运或者通过不存在血脑屏障的脑室周围区域传入[7-8]。研究发现，脓毒血症患者脑脊液中TNF-α、IL-1及IL-6明显增加[9]。发生急性全身性炎症反应时，通过活化的小胶质细胞介导引起中枢神经系统快速的神经炎性反应，从而产生促炎性细胞因子包括IL-6、IL-1和TNF-α，与外周TNF-α清除时间相比，脑内大量的TNF-α可以残留数月[10]。而增多的TNF-α又可进一步活化小胶质细胞，从而使神经系统释放更多的细胞因子。这些炎症介质不仅减弱细胞的免疫作用，同时也减弱星形胶质细胞的紧密连接及影响神经元的功能。最终，在促炎性细胞因子诱导下，患者的行为、认知和动机发生变化，失衡的神经炎症反应与长期的促炎性细胞因子的产生会造成严重的神经功能影响和神经细胞的结构损伤。当合并大脑老化和/或慢性神经退行性疾病时，患者更容易受到伤害，即使是正常水平的急性全身性炎症，也能引起谵妄[11]。在脓毒症的病理生理过程中，SIRS的产生可引起组织细胞的损伤，严重者会发展为多脏器功能障碍综合征(MODS)。多项临床研究证实，乌司他丁能降低血清中TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子水平，从而抑制炎症发展，阻止病情加重，对脓毒血症患者起到多器官保护作用[12-14]。但关于乌司他丁是否对脓毒血症患者起到脑保护作用暂未见报道。动物实验表明，乌司他丁通过减轻炎症反应降低神经细胞损伤，对缺血再灌注大鼠起到脑保护作用[15]。

本研究结果表明，乌司他丁可降低脓毒症患者谵妄的发生率，结合上述机制，推测原因可能是：脓毒症患者体内通过级联反应释放大量炎症因子，如TNF-α、IL-1、IL-6，由此引起全身内皮细胞活化，微循环及体循环障碍、凝血功能异常，导致细胞缺血缺氧，血脑屏障受损，使得炎症介质进入大脑后致小胶质细胞功能失调，从而引起谵妄[16]。乌司他丁作为蛋白酶抑制剂，能够清除氧自由基及抑制TNF-α、IL-1、IL-6等炎症介质的释放，稳定溶酶体膜，降低血黏滞度，改善休克时的循环状态,改善微循环与组织灌注。此外，乌司他丁还能减少缺血再灌注损伤，增加血流量，减少血小板的黏附和聚集，防止微血管内微血栓形成引起的凝血功能异常，能维持血管正常舒缩功能和内皮细胞的完整性，基于上述原因，乌司他丁可通过减少全身炎症反应改善脑组织灌注及稳定血脑屏障，减少炎症因子对脑细胞的损伤[17]。本实验不足之处在于并未对上述炎症因子予以检测，因此对于脓毒血症谵妄患者体内TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子的检测将是我们下一阶段实验的重点内容。

本研究结果表明，乌司他丁虽然可以减少谵妄的发生，但并不能缩短脓毒症患者ICU入住时间。这一结果可能与目前部分研究提出的谵妄可增加患者死亡率及住院时间相矛盾，原因可能是由于影响脓毒症患者ICU入住时间因素是多方面的，包括原发感染种类、感染严重程度、抗生素使用、呼吸机使用、谵妄的发生、住院中是否合并其他疾病等。近期有研究也提出，谵妄可能不直接影响患者死亡率[18-19]。因此，乌司他丁可以减少谵妄发生，但不影响患者住院时间。

综上所述，乌司他丁可以降低脓毒症患者谵妄的发生率，对脓毒症患者起到较好的脑保护作用，但不影响脓毒症患者ICU入住时间。因本实验样本例数较少，结果可能存在一定局限性，后期还需进行大样本研究以完善结论。

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Effect of ulinastatin on delirium in ICU patients with sepsis

HE Yan,CHEN Lü-lin

(Department of Critical Care Medicine,Affiliated Hospital of Chengdu College,Chengdu 610081,China)

Objective To investigate the effect of ulinastatin on delirium and the duration of ICU stay in ICU patients with sepsis.Methods A total of 70 patients with sepsis were randomly divided into two groups:experimental group (n=34) and control group (n=36).Experiment group was treated with ulinastatin (30 million units,iv,q8h) in addition to conventional treatment,while control group was given the conventional treatment.The incidence of delirium and the ICU stay length were compared between the two groups.Results In experimental group,the incidence rate of delirium was 32.3%,and the duration of ICU stay was (8±2) days.In control group,the incidence of delirium was 58.3%,and the duration of ICU stay was (7±3) days.The incidence of delirium of experiment group was significantly lower than that of control group (P<0.05),while there was no significant difference on the duration of ICU stay between the two groups (P>0.05).Conclusion Ulinastatin can reduce the incidence of delirium in ICU patients with sepsis with good protective effect on the brain,but the duration of ICU stay was not shortened.

Delirium;ICU;Ulinastatin

2016-04-24

成都大学附属医院重症医学科，成都 610081

10.14053/j.cnki.ppcr.201611016