术前血小板计数对结直肠癌患者预后的预测价值分析

唐少顷 林凯鸿 黄泽宝 李晓铭广东省揭阳市蓝城区人民医院，广东揭阳 522000

术前血小板计数对结直肠癌患者预后的预测价值分析

唐少顷 林凯鸿 黄泽宝 李晓铭
广东省揭阳市蓝城区人民医院，广东揭阳 522000

目的 探讨术前血小板计数与结直肠癌患者预后的关系。 方法 选取2009年1月～2012年4月在我院胃肠外科进行手术治疗的210例结直肠癌患者作为研究对象，分析术前血小板计数与临床病理资料的关系，并在术后进行随访。使用Log-rank检验、Cox单因素和多因素分析对影响结直肠癌患者预后的因素进行分析。 结果 210例结直肠癌患者中，有74例（35.2%）患者发现术前的血小板计数升高（＞300×109/L）。术前血小板计数增高的发生率与TNM分期、T分期、N分期和M分期显著相关（P均＜0.05）。Log-rank检验提示术前高血小板水平组患者的术后生存率明显低于正常水平的患者（χ2= 9.994，P =0.002）。Cox单因素分析显示，TNM分期、T分期、N分期、M分期、脉管侵犯、外周神经侵犯、血清CEA水平和术前血小板计数是影响结直肠癌患者预后的因素。Cox多因素分析结果显示，TNM分期、N分期、M分期和术前血小板计数是结直肠癌患者预后的独立影响因素。 结论 术前血小板计数增高是结直肠癌患者不良预后的高危因素，可作为预测结直肠癌患者预后的一项重要指标。

术前血小板计数；结直肠癌；预后；临床病理资料

随着老年化社会的到来和生活饮食方式的改变，我国的结直肠癌发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，其中发病率在我国癌症中居第五位，死亡率居第三位，严重危害人民的身体健康。随着诊疗技术的提高，结直肠癌患者术后的生存率有一定的提高，但其远期生存率仍徘徊不前[1]。因此，探讨影响结直肠癌患者预后的因素，对提高其治疗效果和改善预后具有重要意义。据报道，近1/3的恶性肿瘤患者在初治时发现血小板增多的现象[2]。目前，已有多项研究表明血小板计数增多对多种恶性肿瘤的进展具有促进作用，与多种肿瘤的不良预后密切相关[3-5]，但血小板计数与结直肠癌预后的关系仍缺乏相关的证据。本研究通过探讨血小板计数与结直肠癌预后的关系，为临床治疗、预测预后提供理论依据。

表1　结直肠癌患者术前血小板计数与临床病理资料的关系[n（%）]

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

本研究回顾性选取2009年1月～2012年4月在我院胃肠外科接受手术治疗并符合标准的结直肠癌患者作为研究对象。纳入标准为：（1）术前经肠镜及术后经病理检查确诊为结直肠癌；（2）均为首次确诊，未曾接受任何相关治疗。排除标准为：（1）任一临床资料缺失或者无完整随访资料；（2）合并其他部位恶性肿瘤；（3）1个月内服用过影响血小板数目药物；（4）合并严重肝功能障碍，或患有严重感染性疾病、或患有血液系统疾病。

1.2一般资料

根据本研究的条件，共有210例结直肠癌患者纳入本次研究，所有患者签署知情同意书后组成随访队列。其中男137例，女73例，年龄26～81岁，平均（56.35±13.29）岁，中位年龄53岁；结肠癌78例，直肠癌132例；行根治术179例，行姑息术31例。

1.3临床病理资料收集

由经过统一培训的调查员查阅病历收集研究对象的临床病理资料，包括性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤体积、组织学类型、肿瘤分化程度、TNM分期、脉管浸润、外周神经浸润、癌性肠梗阻、血清CEA水平、术前血小板计数等。TNM分期根据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）2010年颁布的第7版肿瘤分期标准。血小板计数选取患者术前最后一次血常规检查的结果，依据血小板的正常参考值上限，将患者分为高水平组（＞300×109/L）和正常水平组（≤300×109/L）。

1.4随访

所有患者出院后进行电话随访和门诊随访，术后第1年每3个月随访1次，以后每6个月随访1次，截止日期为2016年4月30日。中位随访时间为28个月。总体生存率定义为从术后第1天开始，至随访截止日期仍存活患者的比例。

1.5统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件包进行数据分析。计数资料用率来表示，采用χ2检验；术后生存曲线采用Kaplan-Meier法来作图，并使用Log-rank检验进行比较；单因素分析和多因素分析采用Cox比例风险回归模型。双侧P＜0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1血小板计数与临床病理资料的关系

210例结直肠癌患者中，有74例患者发现术前的血小板计数升高，占患者总数的35.2%。术前血小板计数增高的发生率与TNM分期、T分期、N分期和M分期显著相关，差异有统计学意义（P均＜0.05）；但与性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤体积、组织学类型、肿瘤分化程度、脉管侵犯、外周神经侵犯、癌性肠梗阻和CEA水平无关（P均＞0.05）。见表1。

2.2影响结直肠癌预后的单因素分析

截止随访结束，共有49例结直肠癌患者死亡，总体死亡率为23.3%。对术前不同血小板水平的患者术后生存率进行比较，发现表现为高水平组患者的术后生存率明显低于正常水平的患者，差异有统计学意义（χ2=9.994，P=0.002），见图1。对可能影响预后的因素，如性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤体积、组织学类型、肿瘤分化程度、TNM分期、T分期、N分期、M分期、脉管侵犯、外周神经侵犯、癌性肠梗阻、血清CEA水平和术前血小板计数等，进行Cox单因素分析，结果显示，TNM分期、T分期、N分期、M分期、脉管侵犯、外周神经侵犯、血清CEA水平和术前血小板计数是影响结直肠癌患者预后的因素。见表2。

表2　影响结直肠癌患者预后的单因素分析和多因素分析结果

图1　不同术前血小板水平的结直肠癌患者术后生存率的比较

2.3影响结直肠癌预后的多因素分析

将上述可能影响结直肠癌患者预后的因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果显示，TNM分期、N分期、M分期和术前血小板计数是影响结直肠癌患者预后的独立因素。见表2。

3　讨论

恶性肿瘤产生的临床症状和体征可分为两大类，一类是由肿瘤本身引起的，另一类是与肿瘤相伴发的副癌综合症。血小板增多与恶性肿瘤具有明显的相关性，血小板计数在不同的肿瘤类型中增高的程度不同，因此，血小板增高作为一种副癌综合症在恶性肿瘤的进展转移中发挥着重要的作用[6]。恶性肿瘤引起血小板计数增高的机制十分复杂，目前尚未完全明确，可能与以下因素有关：（1）肿瘤患者体内可异常产生大量的血小板生成素（TPO），而TPO是人体内最主要的血小板生成调节因子，可刺激造血干细胞向巨核系祖细胞系分化，从而引起外周血中血小板数目明显升高；（2）肿瘤细胞所产生的某些细胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6及粒细胞集落刺激因子等，能特异性促进血小板增殖；（3）肿瘤所导致的贫血与营养不良可引起血小板反应性增高；（4）组织坏死，血小板破坏加速，造成代偿性血小板增高[7]。此外，肿瘤细胞可诱导血小板活化，使得血小板的聚集能力也大大增强，促进血小板聚集在肿瘤细胞周围，从而获得巨大的生存优势[8]。由于血小板计数的检测操作便利，标准化程度高，因此，可通过动态观察该指标的变化来反应恶性肿瘤的进展状况，同时有助于对患者的病情和预后进行判断。

通过探讨术前血小板计数与临床病理资料的关系，本研究发现术前血小板计数增高的发生率与结直肠癌的TNM分期、T分期、N分期和M分期显著相关，血小板计数的升高，预示着肿瘤分期越晚，与陈莉玲等[9]和姚兴伟等[10]的报道结果相符，说明血小板在结直肠癌的发生和发展中扮演着重要的角色。肿瘤细胞自原发部位脱落开始，其生物学行为就与血小板紧密联系在一起，血小板可从多个方面促进肿瘤的进展和转移，主要包括：形成血小板-肿瘤细胞复合物、免疫逃避、增强血管新生能力和加快肿瘤细胞的黏附和生长。其机制主要有：（1）形成血小板-肿瘤细胞栓子复合物，充当肿瘤细胞表面的防护膜，帮助循环肿瘤细胞逃避免疫监视和血流动力学引起的损伤；（2）活化的血小板可分泌多种免疫调节分子，如血小板源性生长因子、转化生长因子β等，抑制NK细胞的杀细胞毒性，从而有利于肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击；（3）激活的血小板表面表达多种黏附分子，如P-选择素和血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa，它们与肿瘤细胞所表达的整合素β3结合，提高肿瘤细胞与血小板的粘附能力；（4）在肿瘤细胞迁移过程中，侵蚀血管基底膜是很重要的一步，激活的血小板可通过释放多种基质金属蛋白酶（MMPs）来降解血管的结构成分，在肿瘤细胞与血管内皮细胞黏附过程中起着重要的桥梁作用；（5）血小板可诱导肿瘤内皮细胞增生和新生血管形成，从而促进肿瘤生长[11]。此外，已有研究表明，抗血小板药物阿司匹林可显著减低乳腺癌患者复发转移和死亡的风险[12]。因此，血小板有望成为恶性肿瘤治疗的一个新的靶点。随着许多新的抗血小板药物的面世，在抑制肿瘤进展和转移中具有非常大的潜力，有望为恶性肿瘤个体化治疗提供新的方向和突破。

本研究中结直肠癌患者血小板计数增高的发生率为35.2%（74/210），与姚兴伟等[10]和阳川华等[13]的报道结果相仿。通过比较不同术前血小板水平的结直肠癌患者的生存曲线，高水平组患者的术后生存率明显低于正常水平组，说明术前血小板水平是结直肠癌患者预后的重要影响因素。多因素分析显示，高血小板水平组患者术后出现不良预后结局的风险约为正常水平组患者的1.872倍，与陈莉玲[9]报道的结果相似，说明术前血小板水平是结直肠癌患者不良预后的独立影响因素。血小板计数增高导致结直肠癌患者出现不良预后的可能原因包括：（1）血小板计数增高预示着肿瘤分期较晚，无法进行根治术，只能进行姑息性手术；（2）肿瘤对周围组织的浸润较为严重，为防止术后复发，需做更为广泛的清扫，导致术后的恢复效果较差；（3）对患者术后近期和远期效果产生较大的负面影响，使得患者术后复发率升高，从而影响预后[14-16]。

综上所述，术前血小板计数增多是结直肠癌患者不良预后的高危因素，术前血小板计数可作为预测结直肠癌患者预后的一项重要指标。此外，血小板计数增高与结直肠癌进展与转移具有密切联系，血小板有望成为恶性肿瘤治疗的一个新的靶点。

[1] 赵晓敏， 李云涛， 季国忠. 结直肠癌筛查现状与进展[J].中国临床研究，2016，29（6）： 108-111.

[2] Sierko E， Wojtukiweicz MZ. Platelets and angiogenesis in malignancy [J]. Semin Thromb Hemost，2004，30（1）： 95-108.

[3] 洪进， 毛艳， 陈小松， 等. 血小板和淋巴细胞计数对乳腺癌患者预后的预测价值[J]. 上海交通大学学报（医学版），2016，36（3）： 369-374.

[4] 庞晓燕， 张颐， 孟祥凯， 等. 血小板增多对上皮性卵巢癌预后的影响[J]. 中国医科大学学报，2014，43（9）：798-801.

[5] 陈鹏程， 毛伟敏. 初治非小细胞肺癌患者血小板增高与临床病理及预后的关系[J]. 肿瘤学杂志，2014，20（12）： 999-1005.

[6] Stone RL， Nick AM， McNeish IA， et al. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer [J]. N Eng J Med，2012，366（7）： 610-618.

[7] 魏寇准， 陈晓鹏. 血小板与恶性肿瘤的关系[J]. 沈阳医学院学报，2014，16（1）： 42-44， 53.

[8] Gay LJ， Felding-Habermann B. Contribution of platelets to tumour metastasis [J]. Nat Rev Cancer，2011，11（2）：123-134.

[9] 陈莉玲， 张礼， 李玥伶， 等. 术前血小板计数与结直肠癌患者预后的关系[J]. 南方医科大学学报，2016，36（4）： 482-487.

[10] 姚兴伟， 李娟， 杜志刚， 等. 大肠癌临床病例特征与血小板增多关系的探讨[J]. 中国肿瘤临床，2007，34（8）： 450-453.

[11] 李娟， 罗以勤. 血小板在恶性肿瘤中的作用[J]. 国际检验医学杂志，2013，34（20）： 2713-2716.

[12] Holmes MD， Chen WY， Li Y， et al. Aspirin intake and survival after breast cancer [J]. J Clin Oncol，2010，28（9）： 1467-1472.

[13] 阳川华， 周晓爽， 赵芹， 等. 血小板计数升高对结直肠癌患者术后近远期疗效的影响[J]. 中国普外基础与临床杂志，2014，21（8）： 980-984.

[14] Sasaki K， Kawai K， Tsuno NH， et al. Impact of preoperative thrombocytosis on the survival of patients with primary colorectal cancer [J]. World J Surg，2012，36（1）： 192-200.

[15] Ferroni P， Spila A， D’Alssandro R， et al. Platelet activation and vascular endothelial growth factor 165 release in hepatocellular cancer [J]. Clin Chim Acta，2011，412（5/6）： 450-454.

[16] 李小兵，熊勇，邹瑜斌，等.术前血小板与淋巴细胞比值对结直肠癌预后的影响[J].中国医学创新，2014，11（28）：7-10.

Prognostic value of preoperative platelet count in patients with colorectal cancer

TANG Shaoqing LIN Kaihong HUANG Zebao LI Xiaoming
Lancheng District People's Hospital, Guangdong, Jieyang 522000, China

Objective To investigate the relationship between preoperative platelet count and prognosis of patients with colorectal cancer (CRC). Methods 210 CRC patients underwent surgery in our hospital from January 2009 to April 2012 were selected as the study objects. The association between preoperative platelet count and clinicopathological features was analyzed, and the following-up was performed for their survival outcomes. Logrank test, univariate and multivariate analysis of Cox proportional hazard model were used to find out the prognostic factors of CRC patients. Results Among the 210 CRC patients, there were 74 patients (35.2%) with high level of preoperative platelet count (＞ 300×109/L). The incidence of high preoperative platelet count was associated with TNM stage, depth of tumor invasion (T), lymph node metastasis (N), and distant metastasis (M) (P＜0.05). Log-rank test indicated that the survival rate of CRC patients with high level of preoperative platelet count was significantly lower than that with normal level (χ2= 9.994, P =0.002). Univariate analysis showed that TNM stage, depth of tumor invasion (T), lymph node metastasis (N), distant metastasis (M), vascular invasion, perineural invasion, serum CEA, and preoperative platelet count were influencing factors for prognosis of CRC patients. Multivariate analysis showed that TNM stage, depth of tumor invasion (T), lymph node metastasis (N), distant metastasis (M), and preoperative platelet count were independent prognostic factors for CRC patients. Conclusion High level of preoperative platelet count is a high-risk factor for poor prognosis in CRC patients. Preoperative platelet count can be an important index for predicting prognosis of CRC patients.

Preoperative platelet count; Colorectal cancer; Prognosis; Clinicopathological features

R735.34

B

2095-0616（2016）17-133-05

（2016-07-19）