环孢素联合泼尼松治疗原发性局灶节段性肾小球硬化的临床观察

杜红秀　白寿军★　朱迎春　杨明正　查芳芳

环孢素联合泼尼松治疗原发性局灶节段性肾小球硬化的临床观察

杜红秀白寿军★朱迎春杨明正查芳芳

目的 观察环孢素联合糖皮质激素与环磷酰胺联合糖皮质激素治疗原发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的疗效及不良反应。方法 将42例原发性FSGS患者随机分为环孢素联合糖皮质激素组（观察组）与环磷酰胺联合糖皮质激素组（对照组），每组各21例，观察治疗前和治疗后第1、3、6、12个月的24h尿蛋白定量、血白蛋白、血尿素氮、血肌酐等临床指标及不良反应。结果 两组患者治疗后24h尿蛋白定量明显减少，血白蛋白升高，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗12个月后，观察组总有效17例，对照组总有效10例，两组疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组5例发生不良反应，对照组8例发生不良反应，两组不良反应发生率比较，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。结论 环孢素联合糖皮质激素治疗原发性FSGS的疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素，且不良反应少。

环孢素 局灶节段性肾小球硬化

原发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是临床常见的肾小球疾病，以大量蛋白尿为主要临床表现，常伴有镜下血尿、高血压和肾功能不全，部分患者较快地进展至慢性肾衰竭。在中国，FSGS占终末期肾病（ESRD）的3.2%～5.8%［1］，在美国FSGS占20%，是儿童ESRD的第二大病因，仅次于泌尿系统畸形［2-3］。FSGS单用糖皮质激素治疗效果较差，目前倾向于联合使用激素及免疫抑制剂（如环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素及他克莫司等）。本研究对比观察环孢素和环磷酰胺联合糖皮质激素治疗FSGS的临床疗效及不良反应。

1　临床资料

1.1一般资料 选择本院2010年1月至2013年12月收治并经肾穿刺活检确诊的表现为肾病综合征的FSGS患者42例，其中男22例，女20例；年龄18～64岁。全部患者按随机数字表法分为环孢素联合糖皮质激素组（观察组）与环磷酰胺联合糖皮质激素组（对照组），每组各21例，所有患者均签署知情同意书。两组年龄、性别、肝肾功能、血脂、24h尿蛋白定量及病理类型等基础资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。入选标准：（1）病理诊断为原发性FSGS。（2）符合肾病综合征诊断：24h尿蛋白定量＞3.5g，血白蛋白＜30g/L。（3）接受泼尼松1mg/（kg·d）治疗＞16周不能缓解或激素减量过程中复发。（4）血肌酐＜115μmol/l。排除标准：（1）继发性FSGS。（2）重度感染、糖尿病、恶性肿瘤、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者及肝功能检查转氨酶异常。（3）妊娠或哺乳期妇女。（4）急性肾功能不全。

1.2方法 观察组予以环孢素1.5～2.5mg/（kg·d），根据血药浓度逐渐增加剂量，使血药浓度维持在100～200μg/L。对照组环磷酰胺剂量0.8～1.0g/（次·月），治疗时碱化尿液，总剂量≤150mg/kg。两组同时口服泼尼松，初始剂量为0.5mg/（kg·d），早晨1次顿服，6～8周后开始减量，减5mg/周，减至10～20mg时维持。所有患者常规口服血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、抗血小板聚集药物等。治疗开始后每周随访，所有患者随访12个月，治疗1、3、6、12个月后复查24h尿蛋白、血白蛋白、血肌酐、血尿素氮等。

1.3疗效评估 疗效标准：（1）完全缓解：治疗后临床症状消失，水肿消退，24h尿蛋白定量＜0.4g，血白蛋白＞35g/L。（2）部分缓解：治疗后24h尿蛋白定量下降＞50%且＜3.5g，血白蛋白＞35g/L。（3）未缓解：治疗后6个月未达到上述目标。（4）复发：部分或完全缓解3个月后，24h尿蛋白定量再次增加并＞3.5g。总有效包括完全缓解和部分缓解。

1.4统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后各实验室检查指标比较 两组治疗1、3、6、12个月后24h尿蛋白均较治疗前明显下降，血白蛋白明显升高，且观察组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前后血肌酐、血尿素氮组内和组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　两组患者治疗前后相关临床指标的变化（±s）

表1　两组患者治疗前后相关临床指标的变化（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.05

组别24h尿蛋白定量(g)血白蛋白(g/L)血尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)观察组(21例)治疗前3.89±2.5524.36±7.299.41±6.1196.4±37.2治疗1个月3.12±2.72 *#29.96±6.36 *#9.58±5.8998.6±38.3治疗3个月2.43±1.65*#31.98±5.89 *#9.23±6.4795.7±36.4治疗6个月0.84±0.86 *#36.87±5.95 *#8.56±5.4895.4±35.6治疗12个月0.68±0.36*#37.46±4.33 *#8.67±5.5792.5±32.6对照组(21例)治疗前3.92±2.4625.87±6.569.51±5.9195.4±35.2治疗1个月3.41±2.71*28.34±5.79 *9.32±5.0997.6±36.7治疗3个月2.87±2.08 *29.97±5.01 *9.43±6.4798.3±34.6治疗6个月1.65±0.91 *31.02±4.79 *8.76±5.4897.4±31.6治疗12个月1.11±0.73 *32.41±5.13 *8.89±5.1794.5±32.5

2.2两组疗效比较 治疗12个月后，观察组完全缓解9例，部分缓解8例，无效4例，总有效17例；对照组完全缓解4例，部分缓解6例，无效11例，总有效10例。两组疗效比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗12个月时观察组复发1例，对照组复发2例。

2.3两组不良反应比较 观察组5例发生不良反应，其中血压升高1例，肝功能异常2例，1例出现多毛，肺部感染1例。对照组8例发生不良反应，其中白细胞下降2例，肝功能异常2例，消化道反应3例，月经紊乱1例。两组不良反应发生率比较，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。两组均无因不良反应退出治疗者。

3　讨论

FSGS是可引起成人及儿童肾病综合征的常见病理类型之一，国外报道5～10年后约20%～30%患者发展为ESRD［4］，国内报道中国成人原发性FSGS的5年肾存活率为83.8%［5］。临床和实验研究均认为足细胞功能部分或全部性破坏是FSGS起病和进展中的关键因素［6］。其发病与基因突变、免疫异常密切相关，近年来原发性FSGS发病率有逐年上升的趋势。FSGS治疗的目的是获得蛋白尿的完全缓解和保护肾功能。FSGS单用糖皮质激素治疗疗效差，目前倾向于联合使用激素及免疫抑制剂。

环孢素是一种强效、高选择性的免疫抑制剂，其作用机制是抑制T淋巴辅助细胞CD4的活化及增殖，下调多种细胞因子的产生，尤其是阻断T淋巴细胞产生IL-2，从而发挥免疫抑制作用；另外，环孢素还可通过稳定肾小球足细胞骨架结构的非免疫机制而降低蛋白尿［7］。多项临床试验均证实，环孢素治疗激素依赖性及激素抵抗性FSGS有一定疗效，有研究［8］发现激素抵抗者对其应答率为20%～70%，环孢素联合小剂量糖皮质激素治疗FSGS可有效延缓肾功能不全进展。KDIGO指南建议环孢素不仅可作为FSGS初始治疗一线药物，也可作为激素抵抗性或依赖性FSGS的治疗药物。本研究应用环孢素联合糖皮质激素治疗FSGS，同时与环磷酰胺联合糖皮质激素进行比较，结果显示环孢素联合糖皮质激素在减少蛋白尿、升高血白蛋白方面的疗效明显优于环磷酰胺联合糖皮质激素组，且不良反应较少。

本研究证实，环孢素联合泼尼松治疗原发性FSGS具有一定疗效。但本研究病例数较少，观察时间较短，其长期疗效和安全性尚待大规模的前瞻性随机对照研究证实。

［1］张燕平, 陈香美, 吴镝,等.1954例肾活检病例的病理类型及流行病学分析.临床肾病杂志,2001,1(2):53-59.

［2］J Churg,R Habib,RH White,et al. Pathology of the nephrotic syndrome in children: a report for the International Study of Kidney Disease in Children.Lancet,1970,760(1):1299-1302.

［3］C Kitiyakara,JB Kopp,P Eggers,et al. Trends in the epidemiology of focal segmental glomerulosclerosis among adults nephrol. Seminars in Nephrology, 2003, 23(2):172-182.

［4］DB Thomas,N Franceschini,SL Hogan,et al.Clinical and pathologic characteristics of focal segmental glomerulosclerosis pathologic variants.Kidney International, 2006, 69(5):920-926.

［5］汤曦,刘志红,徐峰,等.成人特发性局灶节段性肾小球硬化的预后分析.肾脏病与透析肾移植杂志, 2010, 19(1):23-29.

［6］M Kestilä,U Lenkkeri,M Männikkö,et al.Positionally cloned gene for a novel glomerular protein-nephrin-is mutated in congenital nephritic syndrome.Molecular Cell,1998, 1(4):575-582.

［7］O Jun, B Julia, B Jacek, et al. Stimulation of the calcium sensing receptor stabilizes the podocyte cytoskeleton, improves cell survival, and reduces toxin-induced golmeruloselerosis.Kidney International, 2011, 80(5):483-492.

［8］DC Cattran,Gerald B Appel,LA Hebert,et al.A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segemental glomerulosclerosis.Kidney International, 1999, 56(6):2220-2226.

Objective To observe the efficacy and adverse effects of cyclosporine combined with glucocorticoid in treatment of focal segmental glomerularsclerosis. Methods 42 patients with focal segmental glomerularsclerosis were enrolled in this study.They were randomized into groups of cyclosporine combined with glucocorticoid therapy group（test group，21 cases）and cyclophosphamide combined with glucocorticoid therapy group（control group，21 cases）.The 24-hour urine protein，serum albumin，serum urea nitrogen，serum creatinine and other indicators of treatment were recorded and compared at the first month，the third month，the sixth month and the twelfth month. Adverse effects were recorded. Results Urine protein of the groups were significantly decreased（P＜0.05）compared with pre-treatment，and serum albumin levels were significantly higher than before treatment（P＜0.05），and the treatment group was better than the control group（P＜0.05）. The effective rate of the treatment group was higher than that of the control group（P＜0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group（P＜0.05）. Conclusion Our findings may suggest that cyclosporine combined with glucocorticoid is more effective and safer than cyclophosphamide combined with glucocorticoid in treatment of focal segmental glomerularsclerosis.

Cyclosporine Focal segmental glomerulosclerosis

201700 复旦大学附属中山医院青浦分院肾内科