儿童皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤并发噬血细胞综合征一例

唐金玲，汤建萍，韦　祝，陈卫坚，陈　蓉

• 病例报告 •

儿童皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤并发噬血细胞综合征一例

唐金玲，汤建萍，韦祝，陈卫坚，陈蓉

淋巴瘤，T细胞，皮下脂膜炎样；噬血细胞综合征；EB病毒

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL）是一种原发于皮肤的外周T细胞淋巴瘤，主要累及皮下脂肪组织。本病临床少见，常伴噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），预后差。笔者收治1例长期随访的皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤并先后两次在EB病毒感染活动期出现噬血细胞综合征的患者，现报告如下。

临床资料

患儿，女，6岁。主因间歇性皮肤结节、斑块伴间断发热5年零6个月，于2009年6月—2014年10月先后8次入院治疗。患儿8月龄时，因全身多处皮肤结节、斑块2个月，间断发热1个月首次就诊。家长代诉患儿从6月龄起双臀部出现皮肤紫红色结节和斑块，无痛痒，触之大小，深浅不一，表面皮温高，无化脓；逐渐累及双侧腹股沟、大腿根部、腹壁；7月龄起出现间歇性高热，起初间隔5～6 d发热1次，入院前1周每天发热1～2次，最高39.7℃。首次系统查体：双侧颈部、腋窝及腹股沟约十数个增大浅表淋巴结，肝肋下1指余，脾肋下1指；双臀部、双侧腹股沟、大腿根部及腹壁皮肤可见大量紫红色结节和斑块，约4 cm×5 cm×2 cm至成人手掌大小，质中。右腹壁斑块组织病理示：真皮浅层少量淋巴细胞浸润，皮下纤维组织明显增生，可见两处小灶性脂肪组织中淋巴细胞、组织细胞浸润，未见异形性。免疫组化染色：CD20、CD43、CD45RO、CD68均（+）、Ki-67（-）。初步诊断：结节性发热性非化脓性脂膜炎。予甲泼尼龙琥珀酸钠粉针20 mg每日1次静脉滴注、多磺酸黏多糖乳膏及积雪苷霜外用等，治疗后皮损好转出院。出院后继续醋酸泼尼松20 mg每日1次口服，但皮肤结节及斑块曾多次复发，且伴有间断发热。至外院皮肤科及儿科多次治疗，曾在外院行皮肤组织病理检查及肝穿刺活检，均诊断为结节性发热性非化脓性脂膜炎，使用醋酸泼尼松等治疗后皮损全部消退。

4岁时，患儿臀部再次出现紫红色斑块，质韧，且斑块基础上出现红色丘疹及皲裂。外院给予叶酸片、醋酸泼尼松等治疗（具体用量不清），斑块变软但面积扩大；2个月后右侧大阴唇出现类似斑块并伴高热，体温最高40.5℃。4岁2个月龄时第2次入院。系统查体：体温39℃，体重15 kg，一般情况好，右侧腹股沟浅表淋巴结增大至黄豆或蚕豆大小，呈串珠样分布；肝肋下一指余，脾肋下一指余。右侧臀部可见9 cm×9 cm×3 cm大小的浸润性紫红色斑块，上有丘疹、脱屑、皲裂及色素沉着；右侧大阴唇可见3 cm×3 cm× 1.5 cm大小的肤色斑块，质中。实验室检查：血常规白细胞2.57×109/L[正常值（8～10）×109/L]，中性粒细胞0.52×109/L[（4～7）×109/L]，血红蛋白90 g/L（120～140 g/L），血小板75×109/L[（100～300）×109/L]；血涂片：中性粒细胞比值0.15（0.5～0.7），淋巴细胞比值0.73（0.2～0.4），未见异形淋巴细胞；粪尿常规、电解质、肾功能正常；肝功能：丙氨酸转氨酶53.66 U/L（10～40 U/L），天冬氨酸转氨酶104.78 U/L（10～40 U/L）；乳酸脱氢酶1647.9 IU/L（100～240 IU/L）；三酰甘油2.41 mmol/L（0.56～1.7 mmol/L），胆固醇3.86 mmol/L（2.34～3.38 mmol/L）；血清铁蛋白＞1 500 μg/L（儿童23.9～336.2 μg/L）；自然杀伤（NK）细胞0.66%（2～5岁4%～23%）；EB病毒抗体4项：CA-IgG、CA-IgM、NA-IgG均（+），EA-IgG（-）；EBV-DNA荧光定量4.04×105拷贝/ml（0～5 000拷贝/ml）；免疫全套：IgG及IgA升高；C4 0.39 g/L（0.16～0.38 g/L），C3正常；C反应蛋白升高。臀部皮损组织病理：表皮轻度角化过度，真皮浅层水肿，散在淋巴细胞浸润，皮下纤维组织明显增生，皮下脂肪组织中可见较多淋巴细胞、组织细胞浸润，淋巴细胞增生活跃，有异形性，部分组织细胞有吞噬现象（图1）。免疫组化染色：CD3、CD8、CD34、CD43、CD45RO、CD68、细胞毒颗粒相关蛋白（TIA-1）均阳性，CD4、CD20、CD56、PAX-5、S100均阴性，Ki-67（约50%+）。骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒系增生减低，红系增生明显活跃，可见网状细胞和吞噬型网状细胞，血小板散在分布；未见肿瘤细胞（图2a-2c）。皮肤组织病理检查术及骨髓穿刺术后，伤口反复出血难愈。血小板75×109/L，血浆纤维蛋白原（FIB）0.73 g/L（1.7～4.5 g/L）；D-二聚体2.02 mg/L（0～0.5 mg/L），纤维蛋白原降解产物150.6 mg/L（0～5 mg/L）。诊断：①SPTCL；②HPS（诊断依据：发热，脾大，血液学两系改变：血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L；低纤维蛋白原血症：FIB≤1.5 g/L；NK细胞活性降低；血清铁蛋白≥500 μg/L；骨髓中噬血细胞现象，无恶性肿瘤的证据。）③EB病毒（EBV）感染。予甲泼尼龙琥珀酸钠粉针40 mg每日1次静脉滴注，28 d后减至30 mg每日1次静脉滴注；薄芝糖肽、复方甘草酸苷静脉滴注，多磺酸黏多糖乳膏外用，多次输注血浆及护肝、护胃、止血对症支持治疗，静脉注射人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)连用3 d，更昔洛韦、重组人干扰素γ粉针抗病毒，头孢曲松钠预防感染，脾氨肽口服。治疗6 d后无发热，10 d后右侧大阴唇斑块消退，1个月后臀部斑块全部消退，仅遗留色素沉着；复查血常规、凝血全套、肝功能、乳酸脱氢酶、铁蛋白恢复正常，骨髓片无吞噬细胞；NK细胞恢复至2.93%；肝肋下15 mm，脾肋下16 mm，较前稍缩小。出院后重组人干扰素γ粉针每日1次肌内注射，共1个月，醋酸泼尼松25 mg每日1次口服、转移因子口服液及复方甘草酸苷维持。后每月复诊，无不适，未复发，醋酸泼尼松逐渐减至10 mg/d，复查EBVDNA值逐渐下降至5000拷贝/ml。

4岁6个月龄时曾因免疫球蛋白降低，第3次入院输注人丙种球蛋白。5岁时，左大腿出现约拇指大小结节，轻压痛，第4次住院（醋酸泼尼松已减至2.5 mg/d）。复查EBV-DNA值再次升高至1.1×105拷贝/ml，诊断：①SPTCL；②慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）。予甲泼尼龙琥珀酸钠粉针40 mg每日1次静脉滴注、重组人干扰素α-1b粉针、静脉注射人丙种球蛋白等治疗，出院时肿块缩小，醋酸泼尼松40 mg/d口服。复诊患儿无不适，醋酸泼尼松由40 mg/d逐渐减为隔天25 mg，肿块渐消退，EBV-DNA值逐渐下降至6 220拷贝/ml。

图1　皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤并发噬血细胞综合征患儿皮损组织病理（HE染色）

5岁5个月龄时因单个肿块复发第5次住院，醋酸泼尼松片再次加量，患儿开始出现向心性肥胖，皮肤多毛。5岁10个月龄时因出现高热、多汗而住院。出院后不久因再次发热于5岁11个月龄时第7次住院。系统查体：体温38.6℃，身高106 cm，体重29 kg；精神好，神志清楚，体型肥胖，满月脸、水牛背，双臀皮肤组织肥厚上翘；额、躯干可见较多毳毛，全身浅表淋巴结无增大，全身无结节及斑块；咽部黏膜稍充血，扁桃体无肿大；双肺呼吸音清；腹膨隆，肝肋下可扪及约3指，脾肋下可扪及约2指。实验室检查：血常规白细胞0.48×109/L，中性粒细胞0.21× 109/L， 血红蛋白88 g/L，血小板92×109/L；粪尿常规、电解质、肾功能正常；肝功能：丙氨酸转氨酶111 U/L，天冬氨酸转氨酶159 U/L；乳酸脱氢酶1616.0 IU/L；三酰甘油7.28 mmol/L，胆固醇9.29 mmol/L；血清铁蛋白＞1 500 μg/L； EB病毒抗体4项：CA-IgG、CA-IgM、NA-IgG均（+），EA-IgG（-）；EBV-DNA荧光定量2.22×104拷贝/ml；血浆纤维蛋白原0.6 g/L；弥漫性血管内凝血（DIC）全套：抗凝血酶Ⅲ137%（80%～120%），D-二聚体1.18 mg/L，纤维蛋白原降解产物57.95 mg/L，均升高；免疫全套：IgG及IgA升高；C3、C4正常；血乳酸4.42 mmol/L（0.5～2.0 mmol/L），N-末端脑钠素原256 ng/L（0～236 ng/L），CRP 48.60 mg/L（0～8 mg/L），血培养阴性。腰穿脑脊液：压力10 cm H2O，微浊，潘氏试验弱阳性；细胞总数6 000×106/L[（0～15）×106/L]，白细胞20×106/L[（0～10）×106/L]，乳酸脱氢酶58.60 IU/L（3～40 IU/L），未见肿瘤细胞，脑脊液细菌培养阴性。心电图：窦性心律不齐，左室电压偏高，ST段下移。胸部X线片：心影稍大。心脏超声正常。腹部及腹膜后超声：肝脾大，肝实质回声增强。头部磁共振成像（MRI）平扫未见异常。骨髓：骨髓增生活跃，红系增生明显活跃，可见网状细胞及吞噬细胞，未见肿瘤细胞（图2d）。诊断：①SPTCL；②HPS；③CAEBV。予甲泼尼龙琥珀酸钠粉针40 mg每12 h静脉滴注1次，复方甘草酸苷、重组人干扰素α-1b粉针、炎琥宁、阿昔洛韦等护胃护肝对症支持治疗；入院第7天确诊HPS复发，停甲泼尼龙琥珀酸钠粉针改用地塞米松磷酸钠注射液8.6 mg每日1次静脉滴注，环孢素150 mg每日1次口服，亚胺培南抗感染，静脉注射人免疫球蛋白0.5 g/（kg·d），连用3 d，多次输注血浆；入院第12天出现短暂性视物模糊，每次持续数十秒，共3次；第13天突发意识模糊，呼之不应；随后出现双眼凝视，眉部抽动伴眼睑眨动，呼吸10～16次/min，血压120/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），予地西泮及甘露醇治疗后抽动缓解，7 h后意识逐渐恢复正常，后未再发作。复查血常规、凝血功能、DIC全套、乳酸脱氢酶、铁蛋白正常；肝酶及血脂较前下降，肝脾稍缩小。出院时患儿无不适，继续口服醋酸地塞米松2.25 mg每日2次口服、环孢素软胶囊75 mg每日2次口服。出院后4 d再次出现抽搐及短暂性视物模糊，在当地医院给予相关处理较快恢复。

第8次入住我院神经内科，期间无抽搐发作，无不适出院。2个月后开始停用醋酸地塞米松，环孢素软胶囊50 mg每日1次口服维持，同时在外院口服中药治疗。随访至患儿7岁1个月龄时无复发，体重逐渐下降至22 kg。患儿起病以来，偶有高热时精神欠佳，其他时间均精神、食欲、睡眠好，活动好，两便正常，5岁5个月龄前体重、身高等发育同正常同龄儿，之后开始出现肥胖（106 cm，29 kg），皮肤多毛。既往无药物、食物过敏史，个人及家族史无特殊；平时体质好，较少生病。

图2　皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤并发噬血细胞综合征患儿骨髓涂片

讨论

SPTCL是一种少见的原发于皮下脂肪组织的皮肤 T 细胞淋巴瘤，且侵袭性高。SPTCL最常发生于四肢和躯干，主要表现为无明显不适的单个或多个深在的红色至紫色结节或斑块，可有坏死、溃疡；部分患者伴全身症状，如发热、消瘦、盗汗、肝脾大等，常出现HPS，是预后不良的标志[1,2]。

EB病毒感染被认为与SPTCL关系密切。有研究[3]显示多例SPTCL患者皮损中含有EB病毒基因片段；但也有认为存在地域和种族差异，主要见于亚洲国家；而且EB病毒相关的SPTCL发展更为迅速，可导致患者的早期死亡[2]。Soylu等[2]通过T细胞克隆证实存在T淋巴细胞受体β，γ和δ基因重排，这一结果与SPTCL的组织病理学是一致的。p53蛋白表达也可能参与SPTCL，并使其功能异常或功能失活[4]。

HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），参考国际HLH研究小组2004年公布的诊断标准，符合以下8项中的5项即可诊断：①发热；②脾大；③血液学改变（2系或以上）：Hb＜90 g/L（新生儿Hb＜100 g/L），PLT＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0 ×109/L；④高三酰甘油（TG）血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹TG≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L；⑤NK细胞活性降低或缺如；⑥血清铁蛋白≥500 μg/L；⑦可溶性白细胞介素(IL)-2受体（sCD25）≥2 400 U/mL；⑧骨髓/脾脏/淋巴结中噬血细胞现象，无恶性肿瘤的证据[5]。EB病毒感染相关HLH（EBV-HLH）是最常见的继发性HLH。大多数为急性起病，表现为持续高热，伴肝脾淋巴结进行性增大，全血细胞减少，严重的肝功能损害，血管内凝血功能障碍等。患者特点是在骨髓、淋巴结涂片中找到吞噬了形态、结构完整的白细胞、红细胞或血小板的“噬血细胞”，若不积极干预，病情进展快，病死率高。本例患儿在确诊SPTCL时有活动性EB病毒感染，同时并发HPS。在随后2年的随访中，EBV-DNA荧光定量值逐渐下降，而当再次出现活动性EB病毒感染时，患儿再次并发HPS。恶性肿瘤相关性HPS以淋巴瘤相关HPS居多，恶性程度高，病情凶险，疗效不佳，预后较差[6]。由此不难看出，SPTCL患者在出现EB病毒感染时更容易并发HPS。

许多SPTCL患者有一个长期反复发生皮下病变的过程，但并发皮肤外器官受累或HPS时，病情往往进展较快；在全身糖皮质激素治疗后临床症状能得到较快缓解[2]。多数学者认为SPTCL如并发HPS，患者常于数月内死亡。本例患儿在9月龄时诊断为结节性发热性非化脓性脂膜炎，之后反复发生皮下病变，但在之后的2年内未行皮肤组织病理等检查，等到我们确诊为SPTCL时已经并发了HPS。因此，到底患儿从何时开始演变成SPTCL仍无法确定。

很多研究均显示SPTCL 目前的治疗多采用联合化疗、单药治疗、局部放疗或局部放疗联合化疗[7]，但尚无标准治疗方案。CHOP（环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松）方案在临床上应用最多，对于CHOP方案疗效不佳的患者，联合环孢素可迅速控制疾病进展，达到较好的效果[8]。EBV-HLH目前常用的治疗方案是HLH-04方案[5]，该方案主要由依托泊苷（VP16）、地塞米松和环孢素组成。其中VP16是治疗HLH的首选药物和关键药物。同时给予积极的抗病毒治疗及丙种球蛋白（IVIG）对症支持治疗，还可选择造血干细胞移植。无论是淋巴瘤相关或是EBV相关的HLH，均进展迅速，病死率高[9]。本例患儿第一次并发HPS主要使用甲泼尼龙+ 静脉注射用人免疫球蛋白+干扰素+更昔洛韦联合治疗，第二次并发HPS主要使用地塞米松+环孢素+ IVIG +干扰素+阿昔洛韦联合治疗；在治疗1周后各项指标均开始恢复，病情逐渐稳定。我们采取非放、化疗方案，两次成功缓解患儿HPS，长期服用泼尼松使病情得到较好控制，且在不影响患儿生活质量情况下取得SPTCL长期缓解近3年的成功治疗经验，至今患儿基本情况良好。这与我们依据病情进行分层治疗，同时积极与家属沟通、密切监测病情等多方面努力是分不开的。

[1] 江蕾薇, 余德厚, 龙义国, 等. 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤1例 [J].中国皮肤性病学杂志, 2010, 24(4):347-349.

[2] Soylu S, Gül U, Kilic A, et a1. A case with an indolent course of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma demonstrating Epstein-Barr virus positivity and simulating dermatitis artefacta [J]. Am J Clin Dermatol, 2010, 11(2):147-150.

[3] 徐子刚, 赵佩云, 马圣清, 等. 皮肤淋巴瘤与EB病毒潜伏感染的关系及病毒亚型的分析 [J]. 中华皮肤科杂志, 2002, 35(6):445-448.

[4] 万川, 王琳, 徐晨, 等. 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤的EB病毒感染和P53蛋白表达的关系 [J]. 中国皮肤性病学杂志, 2007, 21(12):714-716.

[5] Henter JI, Horne A , Aricó M, et a1. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidefines for hemophagocytic lymphohisfiocytosis [J]. Padiatr Blood Cancer, 2007, 48(2):124-131.

[6] 王晓琳, 王昭. 淋巴瘤相关噬血细胞综合征的诊断与治疗进展 [J].白血病·淋巴瘤, 2010, 19(10):632-634.

[7] 张明智, 邱亚娟, 李文才, 等. 6例皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤临床病理特征及治疗分析 [J]. 中国肿瘤临床, 2011, 38(18):1111-1113.

[8] 胡治丽, 任芳, 杨瑞, 等. 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤临床特点及预后分析 [J]. 实用皮肤病学杂志, 2014, 7(6):416-419.

[9] Lee DW, Yang JH, Lee SM, et a1. Subcutaneous panniculitislike t-cell lymphoma: a clinical and pathologic study of 14 korean patients [J]. Ann Dermatol, 2011, 23(3):329-337.

（本文编辑祝贺）

A case of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in children complicated with hemophagocytic syndrome

R739.5

B

1674-1293(2016)01-0063-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160120

410007 长沙，湖南省儿童医院皮肤科（唐金玲，汤建萍，韦祝，陈卫坚，陈蓉）

唐金玲，硕士研究生，主治医师，研究方向：儿童皮肤病学，E-mail: tangjinling812@163.com

（2015-08-22

2015-11-14）