甲硝唑致心脏损害58例不良反应/事件分析

王 丽，周晓杰，张惠霞（河南省食品药品评价中心，郑州 450004）

甲硝唑致心脏损害58例不良反应/事件分析

王 丽＊，周晓杰，张惠霞（河南省食品药品评价中心，郑州 450004）

目的：探讨甲硝唑致心脏损害的特点和规律，为临床安全用药提供参考。方法：采用回顾性研究方法，对河南省药品不良反应（ADR）监测中心2010年1月－2015年12月收到的58例甲硝唑致心脏损害的报告进行分析。结果：58例甲硝唑致心脏损害病例中，男性25例，女性33例，男女比例为0.76∶1；发生ADR/药品不良事件（ADE）患者年龄以15～64岁为主（74.14%）；静脉给药途径最多见（79.31%）；发生在30 min内居多（70.69%）；主要表现为心悸，严重者可致心动过速和心律失常；58例患者经停药或对症治疗后ADR均好转或痊愈。结论：临床应加强对甲硝唑致ADR/ADE的观察，特别是对心脏毒性反应的监测；药品生产企业应完善药品说明书，以确保临床用药的安全。

甲硝唑；心脏损害；药品不良反应/事件；分析

甲硝唑（Metronidazole）又名灭滴灵，为人工合成的咪唑类化合物，其硝基在无氧环境中可还原成氨基而显示出抗厌氧菌的作用，但对需氧菌或兼性需氧菌无效[1]。该药是临床上常用的抗感染基本药物，主要用于抗厌氧菌感染，在临床上应用非常广泛。甲硝唑的药品不良反应（ADR）以消化道反应多见，如恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹痛、口腔金属味等[2]。2010年1月1日－2016年3月31日，河南省ADR监测中心ADR/药品不良事件（ADE）自发报告系统收集到58例甲硝唑制剂引发心脏损害的报告，但甲硝唑制剂说明书中却无心脏损害的风险提示。现将我中心收到的58例甲硝唑制剂引发的心脏损害报告进行分析统计，探讨甲硝唑制剂对患者心脏的影响因素，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

采用回归性研究方法，对河南省ADR监测中心2010年1月1日—2016年3月31日收集到的58例甲硝唑制剂引发心脏损害的ADR/ADE病例报告的患者性别、年龄、原患疾病、药品剂型、用法用量、ADR/ADE累及器官/系统及临床表现、ADR/ ADE发生时间等信息进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 患者年龄及性别

58例患者中，男性25例，女性33例，男女比例为0.76∶1；最小年龄14岁，最大年龄81岁；15～64岁患者有43例，占74.14%。患者性别与年龄分布见表1。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients withADR

2.2 患者原患疾病

甲硝唑注射液说明书中明确该药临床主要用于治疗厌氧菌感染。58例患者中，原发病外伤、牙周炎、肠炎各6例，阑尾炎、盆腔炎各5例，骨折、术后抗感染、泌尿道感染各4例，恶性肿瘤3例，胃炎、滴虫性阴道炎、胆囊炎、口腔炎各2例，上呼吸道感染、鼻炎、卵巢囊肿、内痔、子宫炎、哮喘、阿米巴病各1例。

2.3 引发ADR的剂型及给药途径分布

58例ADR/ADE报告中，46例为甲哨唑注射制剂，12例为口服制剂；46例注射制剂均为静脉滴注给药，占79.31%。剂型与给药途径分布见表2。

表2 剂型与给药途径分布Tab 2 Distribution of dosage form and route of administration

2.4 甲硝唑用法用量

58例患者中，46例患者予甲硝唑注射制剂250 ml（含甲硝唑0.5～1.25 g），静脉滴注，每日1次；12例口服给药，甲硝唑0.6～1.8 g/d，每日2～3次。

2.5 ADR/ADE发生时间

58例报告中，ADR/ADE主要发生在用药30 min以内，共41例，占70.69%。其中，注射剂ADR/ADE出现时间最早的是滴注开始后5 min，最晚的是滴注3 d后；口服制剂ADR/ADE出现时间最早的是给药后10 min，最晚的是给药后4 d。ADR/ ADE发生时间分布见表3。

表3 ADR/ADE发生时间分布Tab 3 Distribution of occurrence time ofADR/ADE

2.6 ADR/ADE累及器官/系统及临床表现

58例患者在使用甲硝唑制剂后均有不同程度的心率及心律紊乱，其中9例为严重心脏损害，主要表现为心动过速、心律失常。58例患者经停药或对症治疗后ADR均好转或痊愈。累及器官/系统及临床表现见表4（注：由于部分ADR/ADE累及多个器官系统，故合计例次＞病例数）。

表4 ADR/ADE累及器官/系统及临床表现Tab 4 Organs/systems and clinical manifestations involved inADR/ADE

2.7 典型病例

病例1：男性患者，81岁，体质量60 kg，既往无ADR史，于2014年7月21日因急性肠炎入院就诊。医嘱：静脉滴注甲硝唑注射液（山东华鲁制药有限公司）250 ml，qd。当天静脉滴注约30 min时，患者出现心悸、心动过速症状。立即停药，查体：心率150次/min，心电图示室性心动过速，怀疑应用甲硝唑注射液引起的ADR。立即停药，并给予吸氧，静脉推注利多卡因注射液5 ml，于11点10分患者上述症状缓解至消失。未再使用该药。

病例2：男性患者，61岁，体质量80 kg，于2010年2月22日因上腹痛伴恶心呃逆1 d入院就诊，既往身体健康，无特殊病史及过敏史。心电图、生化检查正常，胃镜示十二指肠球部溃疡。医嘱：口服奥美拉唑片20 mg，bid；阿莫西林1 g，bid；甲硝唑0.4 g，bid。服药2 d后出现明显心悸。第3天来我院就诊，查体：心率120次/min，心律不齐，早搏。当日停用甲硝唑，其余药物继续服用，次日心悸早搏明显好转。停药后反应消失，考虑为甲硝唑所致。未再使用该药。

3 讨论

3.1 ADR/ADE与患者性别、年龄

58例发生ADR/ADE患者中，男女比例为0.76∶1，女性多于男性，且以15～64岁的患者居多（74.14%）。这可能与该药可用于女性盆腔炎及分娩或妊娠术后有关。

3.2 ADR/ADE与发生时间

58例患者中，注射制剂ADR/ADE出现时间最早的是滴注开始后5 min，最晚的是滴注3 d后；口服制剂ADR/ADE出现时间最早的是给药后10 min，最晚的是给药后4 d。用药后5 min～4 d各时间段均有发生，但用药30 min内发生率较高（70.69%）。提示甲硝唑制剂致ADR/ADE多为速发型。因此，在应用甲硝唑制剂，特别是注射制剂时，医务人员应高度警惕，重点观察用药30 min内的临床反应，若发现异常，应立即停药，并采取积极救治措施，以减少对患者的伤害。

3.3 ADR/ADE累及器官/系统及临床表现分析

本组资料表明，治疗剂量的甲硝唑制剂也可引起心脏毒性，且静脉给药更易引发心脏毒性。邓昌宁[3]报道，甲硝唑制剂常规剂量用药第3天出现心律失常，停药后均能恢复。其原因可能为甲硝唑对心脏有一定的毒性反应，可能抑制窦房结的传导性，诱发潜在起搏点除极，形成异位心律。

有报道称甲硝唑ADR发生率约为6.23%，主要见于消化系统、中枢神经系统、心血管系统、泌尿系统等，心脏毒性较少见[4]；王一波等[5]报道，自1984年以来即有甲硝唑引发心脏毒性反应的报道，且甲硝唑对心脏毒性反应多表现为心电图检查异常，如阵发性室上性心动过速、频发性结性期前收缩伴心动过速、单纯室性期前收缩、不完全右束支传导阻滞等，严重者可造成休克、死亡。甲硝唑对心脏的毒性反应是全心性的，并不单纯是对普通心肌的损害，已经涉及到心脏的传导系统。甲硝唑对心脏毒性反应的表现程度与用药的剂量、时间并不成正比。

笔者经检索文献发现，亦有多篇文章报道了甲硝唑导致心脏毒性反应病例。例如，李智[6]报道3例口服甲硝唑出现酷似消化道反应，心电图检查证实为心肌损伤；李志毅[7]曾收集到甲硝唑致心律失常2例，均为室性早搏；齐运鑫[8]报道，甲硝唑所致心脏毒性主要表现为胸闷、心悸、心律失常，心电图可见阵发性室上性心动过速、室性心动过速伴室性早搏、心肌缺血等；李秀梅等[9]报道，甲硝唑所致心脏毒性主要表现心动过速、心律失常，且来势凶猛；冯艳萍等[10]报道甲硝唑静滴致Ⅱ°房室传导阻滞；张婕[11]则报道3例使用甲硝唑后饮酒出现双硫仑样反应似心肌梗死表现。

4 结语

甲硝唑临床疗效可靠，ADR一般少而轻，多数医务人员未意识到其心脏毒性，说明书中也未见有心脏毒性的风险提示，因此药品生产企业应不断完善药品说明书，为临床安全使用甲硝唑提供指导。目前，甲硝唑引发心脏毒性的机制尚不清楚，但鉴于该药对心脏的毒性反应会造成各种不良后果，临床应用必须给予高度重视，在使用甲硝唑前，应注意以下几点：（1）详细询问病史，了解有无心脏疾患，对有心脏病的患者应慎用或禁用；（2）在使用甲硝唑时注意观察心脏毒性反应，用药期间注意观察心律的变化；（3）甲硝唑引起的心律紊乱用抗心律失常的药物治疗往往无效，最好的治疗方法是立即停用甲硝唑[12]。

[1] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].15版.北京：人民卫生出版社，2003：110.

[2] 戴自英，刘裕昆，汪复.实用抗菌药物学[M].上海：上海科学技术出版社，1999：293.

[3] 邓昌宁.甲硝唑致心律失常2例[J].广西医学，2002，24（7）：1 132.

[4] 于永强.甲硝唑致心动过速1例[J].张家口医学院学报，1998，15（1）：82.

[5] 王一波，庄丽英.超大剂量甲硝唑片致心脏毒性反应1例[J].临床心血管病杂志，2006，22（2）：96.

[6] 李智.2例口服甲硝唑致心肌损伤报道[J].中国老年保健医学，2013，11（3）：89.

[7] 李志毅.甲硝唑少见的不良反应[J].中国误诊学杂志，2007，7（21）：5 189.

[8] 齐运鑫.浅析甲硝唑的不良反应[J].中外医疗，2009，28（4）：164.

[9] 李秀梅，王秀芹.静脉滴注甲硝唑严重不良反应的观察与护理对策[J].中国社区医师：医学专业，2010，12（19）：32.

[10] 冯艳萍，姚立.甲硝唑静滴致Ⅱ°房室传导阻滞[J].药物不良反应杂志，2000，2（1）：59.

[11] 张婕.双硫仑样反应酷似心肌梗死12例分析[J].现代中西医结合杂志，2012，21（11）：1 224.

[12] 王银富.甲硝唑致心肌损害2例[J].上海预防医学杂志，1996，8（6）：279.

（编辑：晏 妮）

Analysis of 58Cases ofADR/ADE with Cardiac Damage Induced by Metranidazole

WANG Li，ZHOU Xiaojie，ZHANG Huixia（Food and Drug Revaluation Center of Henan Province，Zhengzhou 450004，China）

OBJECTIVE：To explore the characteristics and regularities of cardiac damage induced by metranidazole，and provide reference for clinical safe application.METHODS：In retrospective study，58 cases of cardiac damage caused by metranidazole in Henan ADR Monitoring Center for Drug from Jan.2010 to Dec.2015 were analyzed statistically.RESULTS：In 58 cases of cardiac damage induced by metranidazole，25 cases were male，33 were female，the ratio of male to female was 0.76∶1，the patients with ADR/ADE aged 15-64 years（74.14%），most were intravenous administration（79.31%）and happened within 30 min（70.69%），cardiac damage mainly manifested as palpitation，severe cases can cause tachycardia and arrhythmia，the ADR improved or cured after withdrawal or symptomatic treatment.CONCLUSIONS：Clinic should strengthen observation of ADR/ADE caused by metranidazole，especially the monitoring of cardiac toxicity reactions；pharmaceutical manufacturers should improve the drug instructions to insure the safety of clinical medication.

Metranidazole；Cardiac damage；Adverse drug reaction/event；Analysis

R969.3

A

1001-0408（2016）26-3643-03

2015-10-07

2016-04-21）

＊工程师，硕士。研究方向：药品安全性监测。电话：0371-60956908。E-mail：19841006wangli@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.13